综合

顾健人

1932年，顾健人出生在美丽的江南名城——苏州，在这里度过了他美好的童年和少年时光。他的父亲不但是一位颇有名望的医生而且还是苏州第二人民医院的创始人之一。

在父亲的影响下，顾健人从小立志于从事医学事业。靠着勤奋和聪慧，年仅16岁的顾健人在当时非常有名的震旦大学附属苏州有原中学就读，成绩一直名列前茅，因而获得震旦大学的保送资格。然而顾健人仍先后参加了中央大学医学院、浙江大学医学院以及国立上海医学院（简称上医，现复旦大学上海医学院）及圣约翰大学医学院的招生考试。结果是报考的大学全部录取他。

充分征求了父亲的意见后，顾健人最终选择了上海医学院。因为当时，上医已经是享誉全国、学冠南方的著名医学院。

他清楚地记得，在1948年上医开学典礼上，主席台前排坐了一排赫赫有名的教授，无需多言，这阵势就足以让人震撼。在1956年的全国一级教授评定中，他们中有17位被评为一级教授，这个数量仅次于北大，名列全国第二。

在上医，顾健人第一学年就考了第一名，学校奖给他一支“派克”牌圆珠笔，以后几年的学习中，顾健人成绩始终名列前茅。

上医的几年，顾健人收获的不仅是知识与技能，还收获了爱情。在这里，他遇到了同班同学方利君，两人从相识到相爱，相知相伴，度过一生。方利君日后成为上医附属儿科医院的肾脏病学教授。

1953年，为响应国家号召，顾健人转攻病理学，在广州华南医学院高级病理师资班学习一年，毕业后，被分配到上海肿瘤医院任病理科住院医师。1958年顾健人奉命参加筹建上海市肿瘤研究所，任务是进行肿瘤病因与发病机理的研究。当时他读了一本Chargoff主编的《核酸》，从此告别了他从事的医学和病理学专业，开始转向生物学的探索。

“文革”时期，顾健人到江苏启东的农村去做赤脚医生，后来又被派去学习了一年中医。做赤脚医生的那些年，顾健人和农民一起生活、一起劳动，农民贫苦的生活给顾健人留下了深刻的印象，也让顾健人更加明白了投身医学事业的意义。在跟老中医学习的一年里，顾健人体会到了中医药学伟大精髓——整体观念。这为顾健人提出“腫瘤是一种系统性疾病”起到了十分重要的启发作用。顾院士很喜欢老子的一句话：“祸兮，福之所倚；福兮，祸之所伏。”他说：“人生难免碰到祸，这是无法掌控的事，关键是在遇到祸的时候，总结教训，将教训转化为福。马克思哲学告诉我们，‘存在决定意识’，在别人看来的这些曲曲折折，在当时看似阻碍了你发展的脚步，但是从长远来看，恰恰是在这些阻碍中，只要老老实实把该做的事做好，你的知识面将得到很大的丰富，或许，这就是你将来不同于别人、高于别人的地方。知识的财富会越积越多，而且永远不会贬值！”

入行半个世纪，随着研究的不断深入，顾健人也在不断变换领域，更新专业。自1964年证明正常细胞核酸可抑制癌细胞的生长并在生化方面发生向正常肝细胞逆转开始，到20世纪80年代起寻找癌变有关的癌基因与抑癌基因；从研究已知的基因到寻找新基因；从研究癌细胞癌变机理到建立癌是系统性疾病的理念……爬过一座座高山，走过一条条无止境的崎岖之路。

1948年，16岁的顾健人考取了上海第一医学院医疗系。1953年，顾健人响应高等教育部的号召，从临床医学转而学习病理学。毕业后，顾健人在上海市肿瘤医院做病理科医生，一做就是5年。

临床病理的南方创始人顾绥岳教授告诫他：“只看切片是做不好病理医生的，一定要去床边看病人。”繁重的工作之余，顾绥岳教授带着病理科医生去查房。顾健人为自己的专业知识能够给患者临床诊疗提供帮助而感到自豪。他立志成为顾绥岳教授那样优秀的病理科医生。

然而，1958年，顾健人实现了自己第二次转行——组织上要他筹建上海市肿瘤研究所，任务是探索肿瘤的病因与发病机理。

在一次实验中，顾健人发现使用小鼠正常肝细胞RNA处理肝癌细胞后，癌细胞的致瘤性被抑制，而且糖代谢通路向正常细胞表型转化，这意味着细胞的癌变可能被逆转！从此，顾健人研究与肿瘤病理学、生物化学、分子生物学和基因治疗紧紧相连。

“传统概念认为癌是局部组织的自主性异常生长：胃癌就是胃的毛病，肝癌就是肝的毛病。那是一个多世纪前的观点，当时的金科玉律，走到今天，要变了。”

2004年、2005年，顾健人院士与杨胜利院士先后在《美国科学院院报》、《中华医学杂志》提出，癌症是一种以局部组织异常生长为特征的全身性系统调控失常的疾病。这一研究成果的刊出，被认为是开启了肿瘤基础研究的新领域。

顾健人提出，神经-免疫-内分泌系统在维持人体正常生理状态起到重要作用，该系统有强大的抗肿瘤防御作用。而局部细胞的癌变应当是水平神经-免疫-内分泌系统调控异常、环境因素共同作用的结果。

在顾健人的指导下，研究团队发现的肿瘤中存在非神经来源的神经递质及其受体、激素及其受体与局部免疫系统的调控网络。这意味着，在器官水平可能存在多个调控系统，维持正常生理功能。

“神经系统-激素-内分泌对全身的调控并非新的命题，但器官水平存在神经递质-激素-免疫的调控是一个新概念，器官/组织水平的调控系统是对中枢调控系统的补充、补偿和一种常态调节系统，其异常与疾病发生相关。”顾健人解释，肿瘤就是在这两个调控系统“失衡”时诞生，并形成一个属于自己微环境的调控系统，里面也有神经递质-激素-内分泌调控系统。这个系统让它拥有保护自己的免疫细胞，它们如同帐篷那样保护着肿瘤细胞。

这些研究成果，影响了肿瘤防治的研究方向。肿瘤的基础研究也从局部研究，迈向了局部整体以及整个系统的范畴。

在肿瘤基因组学领域，顾健人也有所建树。

1980～1989年，当时国际上认为，一种基因的改变即可导致恶性肿瘤。顾健人研究团队发现肝癌细胞中存在N-ras、c-myc、c-est2、IGF-II、CSF-1受体等7种癌基因及相关基因异常激活。他提出，肝癌的发生不可能仅基于1～2个基因的改变，而是存在异常激活的癌基因谱。

由此，顾健人开启了乙肝病毒感染与肝癌发生的机制探索，并于1988年揭示了“人肝癌发生的两种模式”：

在子宫腔内或围产期感染乙肝后，因化学致癌因子作用形成肝癌；

早年因化学致癌因子暴露导致肝细胞损伤，后感染乙肝形成肝癌。

这一结论给肝癌防治提供了指导方向，至今仍有重要意义。

在肿瘤基因组学的探索中，顾健人创新性地设計了以细胞生长为基础的高通量DNA转染技术平台，在基因组水平筛选出对肿瘤细胞生长有促进作用或抑制作用的基因群。共发现3814个基因对肿瘤细胞生长有促进或抑制作用，其中已知基因2836个，全长基因372个，598个尚未确定性质的新基因序列。

对2836个已知基因进行分析，发现其中一群基因与免疫、氧化还原反应、营养、环境、离子通道、神经递质受体等相关。顾健人把这一大类基因定位为“系统性调控基因群”。

此外，顾健人较早地开展了CAR-T细胞治疗实体瘤的探索，包括靶向GPC3、Claudin18.2 CAR-T细胞疗法。

在微观研究的基础上，顾健人逐步关注情绪与肿瘤发生的关系。

上海市肿瘤研究所屠红、甘愉研究组的研究验证，在携带肿瘤细胞实验鼠的饲养过程中，如果给予“丰富的生存环境”，即放置各种小鼠喜爱的玩具，肿瘤重量比对照组显著降低。

围绕“快乐”和“情绪健康”的医学研究，在顾健人晚年的科研中占了重要的分量。他曾提出三个“1/3”的说法：1/3患者死于癌症发展的自然规律；1/3患者死于过度治疗；1/3患者死于恐惧与高度忧郁。这一说法引起了广泛关注。

在理论研究方面，肿瘤治疗疗效与精神状态有着微妙的关系，其相关机制仍待进一步探索揭示。在临床实践中，医生需注意患者的感受以及精神状态。

在《肿瘤》杂志发表的追思文中写道：顾健人院士一直主张好的科研，就应该有好的科学问题、好的临床医学转化，不要随波逐流，要做到特立独行。

对于自己所获得的成绩，顾健人不愿多谈，只是谦虚地说：“我一生中个人比较满意的事只有三件。”

他口中所提到的三件事，一件事是20世纪80年代，浙大何南祥教授委托顾健人代培养的一名研究生在乙肝阳性母亲流产胎儿的肝脏中，发现了乙肝病毒DNA在胚肝基因组中的整合，说明乙肝病毒确实存在垂直或围产期的传播。

第二件事发生于20世纪80年代末，针对当时认为一个或者两个基因可以决定癌变的主流观点，顾健人提出了癌的发生应该有自己独特的癌基因谱，涉及一群基因，而且具有个体差异。目前，基因组学的发展，已经显示基因的改变存在它的谱型，它涉及一群基因，包括癌基因和抑癌基因，而且具有个体差异。

第三件事是20世纪末到本世纪初，他举全实验室之力，应用DNA转染的传统技术，对3万个cDNA克隆在癌细胞和正常细胞生长中的促进或抑制作用进行了功能基因组的筛选，历时5年有余，发现了影响癌细胞生长的2800个已知基因和300多个未知基因。在已知基因中，他意外发现一群与神经递质受体、离子通道、代谢等相关基因与癌细胞生长有关，提出了癌的系统性调控和癌可能是一种系统性疾病的概念。顾健人说，“三件事中，最后一件事我最为满意，但是要证明这个概念或假设，将是一个未圆的梦，要留待后人了。”