石瑞，于芳，董小敏，王娟妮

咸阳市中心医院医学检验科，陕西 咸阳 712000

甲状腺功能亢进症(简称为“甲亢”)为甲状腺激素大量释放，导致血液中游离甲状腺激素激增，最终造成交感神经兴奋以及机体甲状腺代谢亢进类疾病，甲亢患者多出现体质量下降、心悸、出汗、大便次数以及饮食次数增加等相关症状，严重影响患者正常生活[1]。研究显示，除碘摄入过量会导致甲亢发生以及进展，机体内部多种因子也会导致甲亢发生[2]。生长激素-胰岛素样生长因子1(insulinlike growth factor 1，IGF-1)轴是在机体生长发育过程中发挥重要作用的神经内分泌轴，其经由调节生长激素以及IGF-1水平影响机体甲状腺功能。胰岛素样生长因子结合蛋白-3(insulin like growth factor binding protein，IGFBP-3)则为IGF-1重要结合蛋白，其不仅可以调节甲状腺滤泡细胞功能，还会在机体生长发育中发挥重要作用[3-4]。甲亢为导致机体骨质疏松症发生重要原因之一，不仅会导致患者骨量减少，还会增加患者骨折风险，甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)是由甲状旁腺主细胞分泌的肽类激素，在调节机体钙磷代谢上发挥重要作用[5]。本研究旨在探究甲状腺功能亢进症患者血清IGF-1、IGFBP-3、PTH和骨代谢指标的变化及其临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年10月至2021年10月期间咸阳市中心医院收治的190例甲亢患者(研究组)和183例亚临床甲亢患者(对照组)作为研究对象，选择同期年龄、性别匹配的90 例健康体检者作为健康组。(1)病情诊断标准[6]：①甲亢：存在甲亢相关症状与体征，血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)、游离三碘甲状腺素原氨酸(free frnodothyronine，FT3)水平分别＜0.27 mIU/L、＞22 pmol/L、＞7.1 pmol/L；②亚临床甲亢：未见甲亢相关症状与体征，血清TSH＜0.27 mIU/L，FT4与FT3水平正常，无其他甲状腺异常疾病；③健康者：血清TSH、FT4与FT3 水平正常，无甲状腺异常疾病。(2)纳入标准：①患者入组时尚未接受对症治疗；②研究参与者精神意识正常，均完成血清相关指标检测；③研究参与者同意参与研究。(3)排除标准：①重要脏器，如心脏、肝肾等功能异常者；②近期服用过影响甲状腺代谢或者骨代谢药物者；③合并肿瘤者；④合并感染、糖尿病、代谢异常疾病者；⑤处于哺乳期或者妊娠期患者。三组受检者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究获得医院医学伦理委员会批准。

表1 三组受检者的一般资料比较

1.2 血清指标测定 收集所有参与者晨起空腹静脉血，离心处理后取上清液待测。血清IGF-1、IGFBP-3、PTH均应用酶联免疫吸附法进行测定，测定试剂盒购自南京赛泓瑞生物科技有限公司。骨代谢指标包括Ⅰ型前胶原羧基末端前肽(carboxyterminal propeptide of typeⅠ procollagen，PⅠNP)、β胶原特殊序列(β-crosslaps，β-CTX)，使用酶联免疫吸附法进行测定，测定试剂盒购自南京赛泓瑞生物科技有限公司，具体测定按照试剂盒中附加说明书由专人负责。

1.3 病情严重程度评估 研究组依据FT3 与FT4 水平[7]评估患者病病严重程度，其中轻症组为FT3 与 FT4 水平分别＜18 pmol/L 与＜43.23 pmol/L，中症组则为FT3、FT4 水平范围分别为 18～24 pmol/L 与43.23～57.64 pmol/L，重症组 FT3 与 FT4 水平分别为＞24 pmol/L与＞57.64 pmol/L。最终轻症组、中症组及重症组分别为63例、72例、55例。

1.4 观察指标 (1)比较三组受检者的血清IGF-1、IGFBP-3、PTH 及骨代谢指标水平；(2)分析血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、骨代谢指标对甲亢的诊断价值；(3)比较研究组不同病情严重程度患者的血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、骨代谢指标水平；(4)分析血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、骨代谢指标与病情严重程度之间的相关性。

1.5 统计学方法 应用SPSS20.0统计软件分析数据。计量资料以均数±标准差()表示，多组间差异比较采用方差分析，两两比较应用SNK检验，相关性分析采用Spearman 秩相关检验分析，诊断价值则应用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线进行分析。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组受检者的血清IGF-1、IGFBP-3、PTH水平及骨代谢指标比较 三组受检者的血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、PⅠNP、β-CTX水平依次为研究组＞对照组＞健康组，不同组上述各指标比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 三组受检者的血清IGF-1、IGFBP-3、PTH水平及骨代谢指标比较()

表2 三组受检者的血清IGF-1、IGFBP-3、PTH水平及骨代谢指标比较()

注：与健康组比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05。

组别研究组对照组健康组F值P值β-CTX(ng/mL)1423.95±329.22ab 865.38±216.94a 524.95±107.65 438.888 0.001例数190 183 90 IGF-1(μg/L)62.35±6.29ab 46.89±7.08a 35.58±6.81 543.338 0.001 IGFBP-3(μg/L)29.22±4.23ab 26.21±5.46a 22.95±6.29 46.833 0.001 PTH(pg/mL)40.26±8.19ab 34.75±7.62a 28.26±8.33 71.114 0.001 PⅠNP(pg/mL)126.59±40.68ab 80.55±22.12a 42.38±11.79 262.608 0.001

2.2 血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、骨代谢指标对甲亢的诊断价值 经ROC 分析结果显示，血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、PⅠNP、β-CTX 用于诊断甲亢曲线下面积(area under curve，AUC)值分别为0.697、0.665、0.736、0.853、0.923，见表3和图1。

图1 血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、骨代谢指标对甲亢病情诊断价值

表3 血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、骨代谢指标对甲亢病情的诊断价值

2.3 研究组不同病情严重程度患者的血清IGF-1、IGFBP-3、PTH 和骨代谢指标比较 随着研究组患者病情严重程度增加，血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、PⅠNP、β-CTX水平逐渐上升，不同病情严重患者上述指标比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 研究组不同病情严重程度患者的血清IGF-1、IGFBP-3、PTH和骨代谢指标比较()

表4 研究组不同病情严重程度患者的血清IGF-1、IGFBP-3、PTH和骨代谢指标比较()

注：与轻症组比较，aP＜0.05；与中症组比较，bP＜0.05。

组别轻症组中症组重症组F值P值例数63 72 55 IGF-1(μg/L)55.29±3.05 63.95±3.68a 68.34±3.44ab 227.481 0.001 IGFBP-3(μg/L)23.48±3.23 29.64±5.14a 35.25±4.01ab 112.582 0.001 PTH(pg/mL)35.65±5.19 40.82±8.88a 44.81±7.34ab 22.954 0.001 PⅠNP(pg/mL)108.43±28.63 127.95±39.65a 145.61±55.00ab 14.030 0.001 β-CTX(ng/mL)1 106.33±139.22 1 407.28±185.64a 1 809.59±205.59ab 229.506 0.001

2.4 血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、骨代谢指标与病情严重程度的相关性 经Spearman 秩相关检验分析结果显示，血清 IGF-1、IGFBP-3、PTH、P ⅠNP、β-CTX 水平与患者病情严重程度呈正相关(r=0.513、0.622、0.729、0.683、0.482，P＜0.05)。

3 讨论

近年来研究显示，甲亢发生与机体存在各种细胞因子水平变化关系密切。体外研究证实IGF-1通过促进细胞周期从G1/S 期向G2/M 期转变，抑制细胞凋亡，从而呈时间和剂量依赖性地促进甲状腺细胞增殖和分泌功能[8]。IGFBP-3在机体主要发挥IGF-1调节、存储以及运载作用，可以经由旁分泌作用调节IGF-1 定位以及IGF-1 受体之间结合，同时还可以经由相关蛋白酶降解作用介导IGF-1 形成与释放，显示IGFBP-3经由影响IGF-1 水平发挥调节甲状腺功能作用[9-10]。本研究结果证实甲亢患者血清IGF-1、IGFBP-3 异常上升，且高于亚临床甲亢患者以及健康者，同时其水平会随着患者病情严重程度变化，证实甲亢病情发生与进展涉及血清IGF-1、IGFBP-3 水平变化。研究发现甲状腺功能减退儿童接受治疗后IGFBP-3 水平显著上升，也证实IGFBP-3水平与甲状腺功能异常关系密切[11]。王凤玲等[12]研究也显示甲亢患者血清IGF-1、IGFBP-3 水平会受机体碘摄入情况影响，其可能是患者病情发生重要原因，为患者病情评估、疗效观察以及疾病转归评价重要指标。本研究中ROC曲线显示，血清IGF-1、IGFBP-3 用于诊断甲亢AUC 值分别为0.697、0.665，证实IGF-1、IGFBP-3 用于诊断甲亢病情有一定价值，间接显示两指标水平与甲亢发生有关。

机体骨代谢为经由多种因素调控的严密且复杂的过程，而甲状腺激素在其中发挥重要作用，可以经由刺激骨化中心生长发育发挥调节作用[13-14]。国外一项动物实验显示小鼠甲状腺激素特异性单羧酸转运蛋白8(monocarboxylate transporter 8，Mct8)敲除导致成骨细胞和破骨细胞分化标志物mRNA表达降低，矿化能力和破骨细胞数量分别减少，显示Mct8是皮质骨和小梁骨重要调节因子，其作为甲状腺激素可以发挥调节机体骨代谢中的作用[15]。另有研究认为甲状腺激素刺激骨细胞导致破骨细胞以及成骨细胞活性受到影响，促进骨转换作用而诱使矿物质代谢紊乱[16]。PTH 为甲状旁腺分泌可以调节机体钙磷代谢肽类激素，甲亢患者PTH水平上升，机体骨代谢异常，PTH经由调控机体骨保护素/成骨细胞核因子κB受体活化因子配体表达，进而影响破骨细胞骨吸收作用[17]。本研究结果证实甲亢患者PTH、PⅠNP、β-CTX 水平异常，且随着患者病情加重而水平逐渐上升，显示以上指标可能介导甲亢患者病情进展，但是其具体作用机制尚需要进一步研究证实。康成为等[18]研究则显示骨质疏松甲状腺功能减退症患者PⅠNP、β-CTX 下降，提示甲状腺功能减退，成骨细胞以及破骨细胞活性减弱，骨吸收率下降。另一项研究显示甲亢患者接受抗甲状腺药物治疗后骨形成活性增强，分析原因可能为：治疗后药物可以解除PTH 以及其他甲状腺激素对于成骨细胞合成代谢促进作用，有效缩短了骨循环并延长成骨细胞相[19]，表明甲亢患者抗甲状腺治疗有助于改善机体PTH 及骨代谢情况，证实PTH 及骨代谢与甲亢患者病情变化有关。最后ROC 曲线显示，血清PTH、PⅠNP、β-CTX 用于诊断甲亢 AUC 值分别为0.736、0.853、0.923，显示其在甲亢病情诊断中存在一定价值。

综上所述，甲亢患者血清IGF-1、IGFBP-3、PTH以及骨代谢水平异常，其均在患者病情发生以及进展中发挥重要作用，可以作为甲亢病情诊断的重要参考依据。