张永镇 韩新强 赵梦鹏 王文明

我国人口结构趋向老龄化,相对高危的老龄化人群对糖尿病的重视程度不够,生活水平的提高以及我国的民族文化等因素均导致糖尿病的发病率逐年增长。据统计,中国大陆成年人群中约有超过1.1 亿糖尿病患者［1,2］。糖尿病患者受周围神经病变及双下肢动脉供血不足的影响,足部皮肤容易出现溃疡,一旦治疗延误,极易合并感染,久治不愈,严重影响此类患者的生活质量。另外,高昂的医疗费用也给患者带来沉重的经济负担［3］。最新研究［4,5］数据表明,我国50 岁以上的糖尿病患者在病情发展后期并发糖尿病足(diabetic foot,DF)的几率高达8.1%；世界上每1 分钟就有3 例糖尿病患者因此而截肢。

内科保守治疗采取的血糖控制、全身应用抗生素、改善循环以及局部溃疡伤口换药等措施不能有效改善病变区血流动力学的异常,治疗效果不佳［6］；而外科手术治疗创伤大,加上此类患者多合并心、脑血管疾病,术后并发症较多,风险较高,尤其对于膝下动脉的处理效果欠佳；介入腔内治疗具有创伤小、恢复快及安全性高的特点,可明显改善患者的术后生活质量,是治疗糖尿病足的首选方式。但也有文献［7］报道,介入术后若不采取预防措施,6 个月血管再狭窄的发生率高达30%,并且二次介入手术的效果欠佳。近年来,对糖尿病足的处理趋向于综合治疗,以血管介入为主的多学科综合治疗技术有着病死率低、并发症少、血管再狭窄率低等优点,在糖尿病足的治疗方面显示出独特优势。本文就糖尿病足的介入综合治疗进展进行总结分析,通过对比临床试验数据获得最佳治疗方案。

1 血管再狭窄的主要危险因素

1.1 氧化应激 氧化应激是指细胞内氧自由基(如,活性氧、活性氮)供给失衡而引起氧化损伤,损害组织细胞的正常功能的生理和病理反应。介入治疗过程中,导管、导丝等进出血管均会造成不同程度的细胞损伤,致使氧化应激标志物如诱导型一氧化氮合酶(induced nitric oxide synthase,iNOS)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)等含量在短期内升高。国内外均有研究［8,9］证实,糖尿病足患者行介入治疗会引起血管内皮细胞损伤致其功能紊乱,直接刺激血管平滑肌细胞增殖,加速已经开通血管的再度狭窄；损伤的细胞将产生并蓄积大量活性氧化应激物质,这将导致氧化应激反应亢进和抗氧化能力降低,进而刺激细胞凋亡,引起相关神经和微血管损坏,高血糖状态同样加重机体的炎症反应及氧化应激。张浩等［10］研究发现,糖尿病足患者的氧化应激水平明显升高会导致信号传递通路中断,引起内皮细胞功能损伤。糖尿病足患者在介入手术前后可应用抗氧化应激药物,如噻唑烷二酮类(thiazolidinedione,TZDs)、他汀类、血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)等,以期改善远期预后,降低已开通血管再狭窄的发生率。

1.2 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF) VEGF 可特异性增加血管通透性、促进细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等,是微血管病变的关键因子。VEGF 与其受体Fit-1 协同作用可诱导血管内皮细胞增殖和迁移,进而促进毛细血管管腔的形成,增加血管的通透性,刺激血管内皮细胞产生蛋白和其他的小分子物质,直接刺激血管平滑肌细胞增值,加速血管再狭窄的发生［11］。

1.3 糖脂代谢指标 由于基础病的存在,糖尿病足患者代谢水平失衡,血流动力学改变,加速了血管壁的再狭窄。其中,总胆固醇(total cholesterol,TC)水平升高是介入术后血管再狭窄的高危险因素。李湘等［12］研究发现,糖尿病足患者行介入手术前后TC、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、MDA 的浓度与血管再狭窄呈正相关。多因素Logistic 回归分析显示,高TC是导致糖尿病足患者术后血管再狭窄的唯一危险因素,余宏建等［13］、苏荣斌等［14］研究也证实了这一结论。因此,对于糖尿病足患者进行介入治疗后,要严格低糖低脂优质蛋白饮食,改变生活习惯,控制患者机体的TC 水平,降低血管再狭窄发生。

2 介入联合多学科综合治疗方法

2.1 高压氧(hyperbaric oxygen,HBO)联合介入治疗最新的糖尿病足介入综合诊治临床指南［15］中推荐HBO 可以作为促进开放创面愈合的有效辅助治疗。HBO 治疗通过提高糖尿病足患者组织氧分压、增大有效血氧弥散距离和面积,促进氧气与机体组织物理溶解,提高血氧含量及氧储备,可有效地改善患肢闭塞血管远端组织的缺氧状态［16］。HBO 治疗后患肢周围血管明显舒张,毛细血管阻力降低,促进了受损血管外组织渗液的重吸收,减轻了损伤的周围神经组织的水肿,有利于促进糖尿病足溃疡的愈合。

HBO 不但对中度缺血溃疡创面的愈合效果较好［15］,对于预防糖尿病足介入术后再狭窄亦有临床价值。张绍梅等［17］研究发现,观察组(介入治疗+HBO)治疗6 个月后血清VEGF 及其受体Fh-1 水平明显低于对照组(介入治疗),且观察组血清抗氧化超氧阴离子自由基活力(Anti-2-)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平明显高于术前,MDA 和总一氧化氮酶(nitric oxide synthase,NOS)水平明显低于术前,以上变化均有效降低了血管再狭窄的几率。但两组患者基础用药(阿司匹林、前列素E1、甲钴胺等)种类多,实验结果是否受其影响有待研究,并且HBO 治疗环境要求高,每次治疗需依托于设有高压氧仓的医疗机构,耗用资源多,同时由于个体差异及操作等原因容易引起氧中毒和气压性损伤,存在一定的风险性。

2.2 负压封闭引流术(vacuum sealing drainage,VSD)联合介入治疗 VSD 是通过创面与环境的负压隔离,避免交叉感染,通过生物半透膜和负压装置［18］,持续的负压吸引,可有效促进液化坏死组织和创面分泌物加速渗出,有利于创面愈合及组织修复。通过保障创面皮肤汗腺的正常分泌,以实现创面的清创工作,最大程度上降低了污染的危险系数,具有较高的治疗有效率,对预防介入术后远期再狭窄亦有帮助。黄智勇等［19］研究发现,联合组(介入+VSD 组)总有效率优于单纯介入组和VSD 组(96.7% VS 76.7%、96.7% VS 63.3%,P＜0.05),复发率低于介入组和VSD 组(3.3% VS 53.3%、3.3% VS 20.0%,P＜0.05)。但该疗法需要患者长期卧床,加之糖尿病病史,容易出现压疮、坠积性肺炎及肌肉萎缩等并发症,需要加强护理及预防工作。

2.3 自体外周血干细胞局部注射联合介入治疗 外周血干细胞在一定条件下直接分化为血管细胞、血管平滑肌细胞和血管内皮细胞,分泌血管生成因子,促进侧支循环的形成。将干细胞输注与腔内治疗技术联合的综合治疗方法经过大量的基础和临床试验证明可有效改善患者下肢血液循环［20-22］。

高雪等［23］研究表明,干细胞源性新生血管量及其供给组织的持久有效的血流灌注量是主导和完善缺血组织二次血流重建效应的主要生物学机制。张会峰等［24］认为,人体自身的骨髓干细胞和外周血干细胞移植在治疗糖尿病下肢动脉闭塞症时,获得的疗效基本无差异。顾露等［25］研究发现,联合组(介入+自体外周血干细胞移植)术后1 年经皮氧分压(transcutaneous oxygen pressure,TcPO2)与跛行距离均明显高于对照组(介入治疗),患者术后生活质量提高。由于患者自身因素的影响,提取干细胞相对困难,且治疗费用相对昂贵,临床推广存在一定局限性。

2.4 中西医结合治疗 《内经》曰：“脉道以通,血气乃行”、“疏其血气,令其通畅”。即传统中医学认为“血瘀证”是介入术后再狭窄的的主要因素,因此活血化瘀是其治疗原则,主要有内服和外洗两种方式。崔玉志［26］研究发现,观察组(介入+低分子肝素钙+蛭芪胶囊)再狭窄率和出血率均低于对照组(介入+低分子肝素钙)(3.33% VS 30.00%、6.67% VS 20.00%,P＜0.05)。说明蛭芪胶囊的使用不但能有效预防介入术后再狭窄,而且在出血风险方面要优于单纯使用低分子肝素钙,具有抗血栓及溶栓的功效。

外洗则以中药沐足为主,刘文导等［27］研究发现,在常规腔内治疗的基础上,治疗组中药内服配合沐足(大黄、乌梅、五倍子),对照组常规处理,治疗组治愈率、总有效率均优于对照组(P＜0.05),再狭窄率明显降低(P＜O.05)。由于糖尿病足患者容易并发周围神经的病变,四肢感觉敏感度降低,在沐足时容易出现水温高而患者不自知,从而引起烫伤甚至感染等病变。中西医结合疗法既快速解决患者下肢的缺血,又运用中药益气活血法能够有效减少糖尿病足术后再狭窄发生的几率。该法为新兴诊疗方案,尚需加大宣传力度及对相关临床医生的培养。

3 血管腔内介入技术的联合应用

3.1 斑块旋切术(debulking atherectomy,DA)联合药物涂层球囊(drug-coated balloon,DCB) 过去对糖尿病足下肢动脉的介入治疗主要有球囊扩张及金属支架植入,虽近期可有效改善患肢缺血症状,但相关研究［28-30］报道,糖尿病足患者经球囊扩张术后1 年再狭窄率可达50%,对长段病变行球囊扩张并金属支架植入术后更容易出现血管内膜增生,血管再狭窄几率增加。随着医学及医疗器械的发展,DA 因其可直接消除斑块,使血管内充分减容,症状缓解立杆见影,被广泛应用于临床,但DA 技术可刺激内膜增生并继发动脉血栓形成,是再狭窄和(或)闭塞的危险因素［29,31］。DCB 利用球囊表面的抗炎、抗增殖药物直接接触动脉管壁,抑制内膜增生,预防腔内再狭窄的发生［32,33］。但单独行DCB 治疗仍存在血管腔回缩及动脉夹层的风险。DA与DCB 联合可起到优势互补的作用,姜国忠等［34］研究发现,观察组(DA 联合DCB)术后12 个月行走距离明显长于对照组(普通球囊扩张联合支架植入)；吴斐等［32］研究证实,DA 联合DCB 术后患者术后 6、12 个月靶血管一期通畅率分别达到 84.37%、68.75%。虽然DA 联合DCB 预防再狭窄有效,但DCB 是否影响患者的远期病死率目前尚存在争议［35,36］。

3.2 经皮血管腔内成形术(percutaneous transluminal angioplasty,PTA)联合经皮动脉穿刺导管药盒系统(port-catheter system,PCS) 糖尿病足介入治疗后常规用药如阿司匹林、贝前列素钠等对预防中远期血管的再狭窄效果欠佳,其主要原因是药物的耐受量及半衰期等限制因素难以在特定部位维持持续有效的剂量。经皮动脉穿刺导管PCS 通过经皮穿刺股动脉,利用导丝导引将导管远端置于靶血管附近,将导管近端与埋置于下腹壁的药盒相连,进行持续性动脉灌注化疗,实现靶器官局部持续高浓度给药。王东盛等［37］研究发现,通过PCS 持续输注凯时、丹参等药物扩张血管,不但能起到抑制血小板聚集、刺激血管内皮细胞产生组织型纤溶酶原激活物(tissue-type plasminogenactivator,t-PA)溶栓［38］的作用,还能抗血管痉挛、减轻细胞氧化损伤,从而改善组织血液供应。

PTA 联合PCS 进一步改善糖尿病足患者下肢局部血液循环,可有效预防介入术后再狭窄；但PCS 技术易出现气胸、血肿、化疗药物渗漏、导管移位、动脉栓塞、药盒皮肤感染及伤口愈合延迟等并发症,该疗法仍然处于初步探索阶段。

4 小结

糖尿病足是糖尿病的严重并发症之一,若处理不当会严重致残甚至截肢、死亡,已然成为一个急需解决的公共卫生问题。传统疗法由于存在种种问题已被摒弃,PTA 能有效使病变的血管再通,为缺血性糖尿病足的创面愈合及下肢保全赢得机会；但随着时间的延长,仍面临血管再狭窄及症状反复等问题。糖尿病患者血糖调控及合理饮食是预防糖尿病足术后血管再狭窄的关键,常规介入术后辅以多种手段综合治疗方案对预防血管再狭窄、提高远期通畅率临床效果明显。但其仍然存在一定问题,尚需临床综合考虑患者自身情况制定相应的诊疗方案。