胡叶敏 罗浩 杨戈 刘凯

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)是临床常见的急腹症,大多数症状温和,但20%～30%患者进展为重症,通常合并单个或多个器官功能障碍而需入住重症加强护理病房(ICU),以心脏、肾脏功能障碍多见,院内病死率约为15%［1］。一个纳入6970 例患者的meta 分析［2］显示,合并感染坏死和器官衰竭的患者死亡率占35.2%,合并无菌性坏死和器官衰竭的病死率约为19.8%。药物抗感染和连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)是可能并存且对降低病死率有着重要意义。CRRT 可以有效清除炎症因子、调节体液平衡及维持内环境稳定,是治疗SAP 患者非常有效的手段［3］。患者接受CRRT 治疗时,是否需要调整或者如何调整抗感染药物的给药方案以保证临床疗效和安全则是一大挑战,而这一挑战正需要更多的临床实践数据及经验来解答,这正是撰写本文的意义所在。本文主要通过分析1 例SAP 合并AKI患者应用CRRT 治疗过程中美罗培南的给药调整经验,体现临床药师在临床药物治疗中的作用,以期对临床药学工作提供参考。

1 病例资料

某53 岁男性患者,因“上腹部隐痛3 d,进行性加重并腹胀2 d”于2017 年6 月27 日入院。2015 年患者有3 次因“急性胰腺炎”住院史,3 d 前因饮酒后逐渐出现上腹部隐痛不适,2 d 前再次进食肥肉及饮红酒后出现腹痛加重伴腹胀。1 d 前至当地医院就诊,考虑“急性胰腺炎”,予以抗感染及对症支持治疗(具体不详)后,病情仍呈进行性加重伴尿少且呈深黄色、呼吸急促。6月27日转入西南医院急诊科,查降钙素原(PCT)定量 6.33 ng/ml,血淀粉酶(AMY)1011 U/L、淀粉酶胰腺同工酶970.1 U/L；生化：血尿素氮(BUN)11.1 mmol/L、血尿酸(BUA)448.0 μmol/L、肌酐(Cr)205.0 μmol/L、胱抑素C(Cys-C)1.73 mg/L、谷丙转氨酶(ALT)94.2 U/L、谷草转氨酶(AST)96.8 U/L、白蛋白(Alb)32.30 g/L、总胆红素(TBIL)173.10 μmol/L、直接胆红素(DBIL)90.32 μmol/L、间接胆红素(IBIL)82.78 μmol/L、甘油三酯(TG)25.47 mmol/L、总胆固醇(TC)12.86 mmol/L；电解质：K+4.29 mmol/L、Na+138.00 mmol/L、Cl-99.40 mmol/L；CT 示急性胰腺炎、重度脂肪肝、肠淤张。考虑SAP合并多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS),予以哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g,q.8 h.抗感染、禁食水及其他对症支持治疗,6 月28 日患者出现休克,转入ICU 继续治疗。

2 结果

2.1 抗感染治疗经过及药学监护 入ICU 后,完善检查,中性粒细胞比例(NEUT%)为76.2%、超敏C 反应蛋白(hs-CRP)为15.89 mg/L、PCT 为1.9 ng/ml、脂肪酶(LPS)为302.7 U/L、AMY 为613.5 IU/L、TBIL 为140.3 μmol/L、DBIL 为84.1 μmol/L、IBIL 为56.2 μmol/L、Cr 为109.2 μmol/L、空腹血糖(GLU)为8.09 mmol/L、TG 为11.36 mmol/L。考虑患者感染重且TG 高,更换抗感染药物为美罗培南1 g,q.8 h.并行CRRT 以净化血液。

入院后即根据患者体温、临床症状及血象、PCT 等感染指标使用哌拉西林钠他唑巴坦钠、美罗培南、利奈唑胺等抗菌药物抗感染。见表1。

表1 体温、血常规等感染指标及抗感染药物调整情况表

7 月3 日下午,患者血液净化期间体温进行性升高出现休克症状,考虑为感染加重导致的感染性休克,加用利奈唑胺0.6 g,q.12 h.联合抗感染。7 月5 日,患者整体病情无明显好转,临床药师参加全院会诊并建议调整美罗培南给药方案为2 g,q.8 h.、延长输注时间为2 h 并密切关注神经毒性症状。7 月7 日,患者PCT、WBC 等炎症指标有所下降,病情明显好转,停止CRRT治疗,调整美罗培南用法用量1 g,q.8 h.。7 月11 日,患者顺利脱离呼吸机,病情较前明显缓解,经全院会诊后转入消化科继续治疗。整个治疗过程未发现神经系统毒性反应。

2.2 抗感染治疗方案及效果分析 该患者因并发感染性休克入住ICU,立即经验性予以美罗培南1 g,q.8 h.抗感染治疗以及CRRT 净化血液,经临床药师结合患者肌酐清除率(creatinine clearance,Ccr)的变化,见表2。适时适当地调整美罗培南的用法用量等药物抗感染方案的治疗后,顺利转出ICU。

表2 Cr、Ccr 变化情况

PCT 是检测胰腺炎症最敏感的实验室检测方法,在正常范围值以内则提示没有发生感染性坏死。症状出现后96 h 内PCT 升高至3.8 ng/ml 或更高,提示胰腺坏死,敏感性和特异性分别为93%和79%［4,5］。患者入院时PCT 6.33 ng/ml 提示感染是存在的。CRRT 联合美罗培南治疗SAP 合并感染可提升临床疗效,降低炎症因子水平,且安全可靠［5］。患者因并发感染性休克入住ICU 并启动CRRT 后,Ccr 为95.4 ml/min,参照《国家抗微生物治疗指南》［6］予以美罗培南1 g,q.8 h.抗感染治疗合理。

6 月29 日,患者出现发热,最高39℃。临床医师考虑启动CRRT 治疗后美罗培南有效血药浓度不足,调整美罗培南给药方案为1 g,q.6 h.。7 月3 日,患者出现休克症状,联用利奈唑胺抗感染2 d,NEUT%及PCT 等感染指标下降不明显。临床药师受邀会诊后,测算患者Ccr 为170 ml/min,建议调整美罗培南给药方案。美罗培南分子量437.5,血浆蛋白结合率约为2%,消除半衰期(T1/2)约为1 h,主要经肾脏排泄,54%～79%以原形从尿液排出,19%～27%以无活性代谢产物从粪便排出［7］。对于不敏感的致病菌最低抑菌浓度［(MIC)≥4 μg/ml］,40% T＞MIC 达标率＜90%,将静脉滴注时间由30 min 延长至2～3 h,可显著提高达标率,改善治疗效果,而缩短给药间隔(由q.8 h.缩短至q.6 h.) 对于提高临床治疗效果并无显著影响［8］。有关资料［9-11］表明,CRRT患者使用美罗培南时推荐1 g,q.8 h.或q.12 h.给药。指南［7］推荐,当Ccr＞50 ml/min,最大可用2 g,q.8 h.。因此,建议美罗培南给药方案调整为2 g,q.8 h.并延长输注时间至2 h。实际上,对于CRRT 患者来讲,美罗培南2 g,q.8 h.给药已经超过有关证据的常规推荐。众所周知,美罗培南总体上安全性较高,但需警惕体内蓄积而导致神经毒性,多数表现为胡言乱语、精神错乱或癫痫等临床症状［12］。最后,结合患者的病情,尝试调整为美罗培南2 g,q.8 h.给药并关注不良反应的药物治疗及监护方案,所幸的是该方案获得了满意的临床疗效。

3 讨论

3.1 SAP 与急性肾前性肾损伤的关系 急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)的病变起源于胰腺,通过胰酶的激活及激发的炎症介质反应而累及全身器官及系统,是急诊科常见急腹症之一。90%的患者起病即有恶心、呕吐,频繁的呕吐和住院后进行的胃肠减压都可使体液和电解质快速丢失［5］。当SAP 发生时,胰腺及其周围组织发生局部严重炎症反应,各种胰酶吸收入血,激活多种炎性细胞,产生和释放大量炎性细胞因子和炎性介质,随着炎症介质的瀑布式反应,局限于胰腺的炎症进展成全身性炎症反应［13］。此时血管中缓激肽的增多,导致血管扩张和通透性增加,使血液和血浆大量渗出,进一步加剧有效循环血量的减少［14］。随病情的发展,患者可继发感染,并最终造成脓毒血症,使肾动脉的收缩加强,肾脏灌注进一步降低。

频繁的呕吐导致的体液和电解质的快速丢失、血液和血浆大量渗出及肾动脉的收缩加强都会降低肾脏灌注水平,与急性肾前性肾损伤的形成都存在因果关系。患者入院后辅助检查提示存在AKI,经充分液体复苏在血液净化前Ccr 就已经基本接近正常,同时患者尿常规提示尿管型阴性,故考虑患者为急性肾前性肾损伤。患者入院前后未发生呕吐,且目前无高热、感染导致的器官功能衰竭等脓毒血症的表现,考虑患者急性肾前性肾损伤主要由胃肠减压造成的体液和电解质大量丢失与全身炎症反应造成的血管扩张和通透性增加导致的有效循环血量的进一步减少有关。

3.2 药物抗感染方案的调整 患者入院时因SAP 导致的有效循环血量不足,存在急性肾前性肾损伤,其Ccr 为39.08 ml/min,参照《国家抗微生物治疗指南》［6］,此时若给予美罗培南抗感染可以考虑1 g,i.v.gtt.,q.12 h.的剂量。当患者经充分的液体复苏后,其急性肾前性肾损伤被逆转,Ccr 上升为73.36 ml/min,参照《国家抗微生物治疗指南》,此时美罗培南用药剂量应调整为1 g,i.v.gtt.,q.8 h.。当患者加用CRRT 治疗后,由于自身肾功能已经恢复正常,如果继续给予1 g,i.v.gtt.,q.8 h.的常规剂量,则可能由于药物清除过多,导致达不到有效的血药浓度,从而影响患者的抗感染治疗效果。所以针对自身肾功能已经恢复,但仍需CRRT 治疗维持内环境稳定的患者,应加大给药剂量。目前相关指南［6,9,10］并未对该种情况下的给药剂量作出明确规定,此时其总的Ccr 为73.36 ml/min+40.00 ml/min=113.36 ml/min＞100 ml/min,可以考虑给予2 g,i.v.gtt.,q.8 h.的最大剂量。入院第8 天怀疑患者耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染时,可继续维持2 g,i.v.gtt.,q.8 h.的最大剂量。当患者病情明显好转,停用CRRT 治疗后,应用CRRT 治疗对美罗培南产生的额外清除已经不存在,且患者病情好转,此时可以给予患者常规剂量1 g,i.v.gtt.,q.8 h.。

研究［15,16］结果显示,CRRT 对美罗培南药动学的影响在患者之间存在较大的个体差异,能引起美罗培南谷浓度和清除率的波动很大,范围分别为6.7 和2.5 倍,进而对MIC＞2 mg/L 病原菌的达标率(100%T＞MIC)＜90%［17］。调整美罗培南2 g,q.8 h.给药前,患者病情未见好转,很大可能是美罗培南有效血药浓度不足。在这之前联用利奈唑胺治疗2 d,病情好转不明显。本病例主要依据PCT、NEUT%等感染指标及患者肾功能调整药物抗感染方案,遗憾的是未能明确药敏试验结果等病原学证据及美罗培南血药浓度等药代动力学数据。

SAP 患者血液和血浆大量渗出、肾动脉的收缩加强及频繁呕吐导致的体液和电解质的快速丢失可造成肾脏灌注水平的降低,可形成急性肾前性肾损伤。当患者经充分的液体复苏后,其急性肾前性肾损伤被逆转,肾功能恢复正常,这时应用CRRT 可造成患者自身对药物的过度清除。医师或临床药师在制定美罗培南等抗感染药物的给药方案时,可结合患者的实际情况,在相关指南允许的范围内进行适当的用药剂量调整,以保证患者的治疗效果和用药安全性。当然,在应用CRRT 治疗期间,最准确的方案是参照患者自身的血药浓度监测结果以及药敏试验结果等病原学证据来调整给药剂量,但目前国内大多医院很难实现对CRRT 患者进行血药浓度监测。