朱之胡，韩克强，韩维雪，尹凤仙，崔镇花

延边大学附属医院肾内科，吉林 延吉 133000

慢性肾脏病（CKD）是指各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍，其具有患病率高、并发症多、病死率高等特点。CKD 可引起血管及心脏瓣膜钙化、继发性甲状旁腺功能亢进症、高血压、心力衰竭等并发症，严重影响患者预后及生存质量。CKD 并发症的发生机制涉及肾素—血管紧张素（RAS）系统激活、炎症反应、血磷升高、成骨细胞分化和骨代谢改变等。Apelin 是血管紧张素受体Ⅱ1 型受体相关蛋白（APJ）的内源性配体，其前体肽含有77个氨基酸，可分解产生多种不同的片段，在肾纤维化、肾缺血再灌注损伤、糖尿病肾病、多囊肾病、血管钙化等肾脏疾病中发挥广泛作用［1］。研究显示，Apelin 具有干扰血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）生成、抑制炎症反应、降低Ⅲ型钠磷共转运子（Pit-1）表达、抑制成骨细胞分化、刺激人成骨细胞增殖以及增加心输出量等作用，通过这些机制在CKD 并发症的发生发展过程中起到抑制或促进作用。现就Apelin 在CKD 并发症发生发展中的作用及机制综述如下。

1 Apelin在CKD并发血管和心脏瓣膜钙化中的作用及机制

血管和心脏瓣膜钙化是CKD 常见并发症，CKD可通过激活RAS 系统、引发炎症反应、升高血磷、引发血管平滑肌细胞向成骨样细胞的分化等机制，从而引起血管和心脏瓣膜钙化。Apelin 通过抑制AngⅡ的作用、抑制炎症反应、降低主动脉Pit-1 表达和血磷摄取以及抑制成骨细胞分化来抑制CKD 血管和心脏瓣膜钙化。

1.1 抑制AngⅡ作用 AngⅡ是RAS系统的主要效应分子，CKD 可导致RAS 系统激活，产生大量的AngⅡ［2］。TROJANOWICZ 等［3］报 道，在CKD 患 者中，Apelin 通过抑制AngⅡ的作用来抑制CKD 患者的血管和心脏瓣膜钙化。CHAPMAN 等［4］研究显示，在人体中，Apelin信号通路可通过增加NO产生、抑制AngⅡ细胞信号传导来阻断RAS 系统的作用。动物实验显示，将健康小鼠的载脂蛋白E敲除，补充外源性AngⅡ后，可导致小鼠发生动脉粥样硬化；而补充Apelin 后，Apelin 与APJ 结合可增加NO 的生成，干扰AngⅡ与血管紧张素Ⅱ1 型受体（AT1）结合，减轻小鼠动脉粥样硬化的程度［5］。这提示AngⅡ可促进血管平滑肌细胞钙化，其促进钙化作用是通过AT1介导的。

1.2 抑制炎症反应 炎症反应可促进血管平滑肌细胞向成骨样细胞的分化。CKD 患者体内普遍存在炎症反应，这些炎症细胞和炎症因子促进了CKD患者血管和心脏瓣膜钙化的发生发展。DUMAN等［6］研究发现，严重钙化性主动脉瓣狭窄患者的Apelin 水平降低，超敏C 反应蛋白（hs-CRP）水平升高。在CKD 患者中，血清Apelin 浓度下降，导致hs-CRP、IL-6、TNF-α 等炎症因子的产生，参与血管内皮损伤和动脉粥样硬化的进展［7］。IZGÜT-UYSAL等［8］通过体外实验观察Apelin 对腹膜巨噬细胞功能的影响，发现Apelin 可使巨噬细胞产生的炎症因子减少，表明Apelin 可抑制炎症反应。这提示Apelin可通过抑制炎症反应来抑制CKD 的血管和心脏瓣膜钙化。

1.3 降低Pit-1 表达和血磷摄取 Pit-1 是主要的磷转运体，CKD 患者伴有血磷升高，高磷使血管平滑肌细胞的Pit-1 转入细胞内，促进血管平滑肌细胞向成骨样细胞的分化，导致CKD 血管和心脏瓣膜钙化。HAN 等［9］研究了Apelin 在磷酸盐诱导的人主动脉平滑肌细胞矿化和腺嘌呤诱导的主动脉钙化CKD 大鼠中的作用，指出Apelin 可通过下调Pit-1 抑制成骨细胞分化来改善血管钙化。刘莎等［10］发现，CKD 大鼠主动脉Pit-1 表达量明显高于对照组，而给予Apelin-13 可以显著降低Pit-1 表达，同时改善CKD 大鼠的高磷血症。这表明Apelin 可通过降低Pit-1表达和血磷摄取来抑制血管钙化。

1.4 抑制成骨细胞分化 在CKD 患者中，血管平滑肌细胞向成骨样细胞的分化可引起血管和心脏瓣膜钙化。主动脉瓣钙化的特征是主动脉瓣间质细胞的成骨细胞分化，细胞外信号调节酶（ERK）和胞内磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路是细胞增殖和分化过程中的关键通路，Apelin 水平降低导致的主动脉瓣间质细胞的成骨细胞分化是经由ERK 和PI3K/Akt 信号通路实现的［11］。另有研究显示，Apelin 也可通过激活APJ/PI3K/Akt 信号通路保护人类成骨细胞免受血清剥夺诱导的细胞凋亡［12］，从而抑制血管和心脏瓣膜钙化。

2 Apelin在CKD并发继发性甲状旁腺功能亢进症中的作用及机制

继发性甲状旁腺功能亢进症是CKD 患者最常见并发症之一，发病率高达80%。CKD 患者尤其是血液透析患者存在骨代谢改变，如磷酸盐滞留、低钙血症和骨化三醇缺乏，从而刺激甲状旁腺激素（PTH）分泌，导致继发性甲状旁腺功能亢进症。

在CKD 患者中，Apelin 可通过PI3K/Akt 途径刺激成骨细胞增殖对骨代谢发挥有益作用，从而减轻CKD 导致的继发性甲状旁腺功能亢进症。XIE 等［12］研究认为，Apelin 诱导成骨细胞增殖是通过PI3K/Akt 信号通路实现的。MAFRA 等［13］研究显示，CKD患者的Apelin 与PTH 水平呈正相关，且甲状旁腺功能亢进患者Apelin水平较非甲状旁腺功能亢进患者升高；认为Apelin 似乎主要对具有高血浆Apelin 的甲状旁腺功能亢进患者发挥骨保护作用，并且Apelin 通过刺激人成骨细胞增殖对骨代谢发挥有益作用，从而减轻CKD 患者的甲状旁腺功能亢进。同样地，KARADAG 等［14］研究显示，在CKD 患者中，Apelin-36 与PTH 水平显著相关，并推测Apelin 可减轻CKD 并发继发性甲状旁腺功能亢进症患者的临床症状。

3 Apelin 在CKD 并发心血管系统疾病中的作用及机制

CKD 患者的肾脏功能随病情的恶化而逐渐丧失，从而引发内分泌代谢及生化指标异常和心脏功能受损，造成慢性肾脏病患者血管及心肌病变，严重影响患者的生存质量［15］。Apelin 可通过拮抗AngⅡ的作用降低CKD 患者的高血压，以及通过增加心输出量改善CKD患者的心力衰竭。

3.1 拮抗AngⅡ作用 CKD 时RAS系统激活，产生大量AngⅡ，AngⅡ具有升压作用，因此CKD 患者常继发高血压。Apelin 可通过拮抗AngⅡ的作用实现降低血压的效果。ISHIDA 等［16］对APJ 受体缺乏大鼠静脉注射Apelin 后血压无明显变化，但对自发性高血压大鼠中静脉注射Apelin后收缩压和舒张压明显下降。这表明APJ 缺陷小鼠对AngⅡ的升压反应增强，Apelin 对AngⅡ的升压作用具有反向调节效果。HAN 等［17］研究发现，在非对称二甲基精氨酸（ADMA）造成内皮细胞损伤的大鼠中，注射Apelin可以使其收缩压升高，而在未给予ADMA 的对照组大鼠中，注射Apelin 可以使收缩压下降。推测在内皮损伤的情况下，Apelin 可能作用于血管平滑肌细胞增加肌球蛋白轻链的磷酸化，从而促进血管收缩和加重高血压，说明Apelin 降压作用是血管内皮依赖性的。BENTLI 等［18］研究了CKD 患者血液透析和腹膜透析与患者血清Apelin、ADMA、NT-proBNP 水平与血压之间的关系，发现与腹膜透析患者及健康受试者相比，血液透析患者血清Apelin水平更高，较低的收缩压、较高的BMI 和较高的血清ADMA 水平是血清Apelin 水平升高的独立预测因素，Apelin 与AngⅡ具有相反的生物学作用。这提示Apelin 可通过拮抗AngⅡ的作用降低CKD患者的高血压。

3.2 增加心输出量 Apelin 能够通过增加心输出量改善CKD 中的心力衰竭。JIA 等［19］通过皮下注射高剂量异丙肾上腺素诱导制作心肌损伤大鼠模型，给予皮下注射Apelin-365 d 后，发现大鼠心肌损伤减轻，心肌收缩力增强，心脏功能改善。DOGAN等［20］指出在CKD 患者中，Apelin 与左心室射血分数呈明显的正相关。MAŁYSZKO 等［21］研究发现，在CKD 患者中，左心室内舒张末期容积是惟一与Apelin 相关的因素。MALYSZKO 等［22］研究发现，血液透析患者的Apelin 水平与射血分数相关，且NYHAⅠ/Ⅱ级患者的Apelin 水平显著高于NYHAⅢ/Ⅳ级患者，并明确指出Apelin 可增加心输出量。考虑其机制与Apelin 拮抗RAS 系统、增加NO 产生等有关，其具体机制有待进一步研究。

综上所述，Apelin 在CKD 并发的血管及心脏瓣膜钙化、继发性甲状旁腺功能亢进症、心血管系统疾病发生发展过程中发挥重要作用，可能成为CKD 诊断和治疗的重要参考指标。鉴于Apelin对肾脏的有益作用，Apelin 的靶向治疗是一种很有前途的策略，可以提供多系统保护，从而改善CKD患者的预后。