静脉血栓栓塞症国内外指南解读

2023-01-06黄其俊张岩朱国献

广东医学 2022年3期

黄其俊，张岩，朱国献

深圳市第二人民医院、深圳大学附属第一医院血管外科(广东深圳 518037)

静脉血栓栓塞症(venous thrombo embolism，VTE)是包括下肢深静脉血栓(deep veinthrombosis，DVT)、肺血栓栓塞症(pulmonary thrombo embolism,PTE)的一组血管疾病[1]。DVT的发病率为1.04‰～1.83‰，血栓脱落造成PTE的发生率为0.78‰，20%～50%的 DVT 在确诊后2年内可发展为血栓后综合征(post-thrombotic syndrome，PTS)。对VTE的临床表现和诊断方式，相关指南的阐述较为一致，而在治疗方面，由于新型药物和治疗方式的进步，指南的推荐也在不断调整更新。因为严重的PTE可致死，慢性PTE及PTS将严重影响生活质量，所以及早对疾病进行治疗极为重要。近年来，美国胸科医师学会(The American College of Chest Physicians，ACCP)、美国血液学会(American Society of Hematology，ASH)、美国医师协会(American College of Physicians，ACP)、英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)、法国血管医学学会(French Society for Vascular Medicine，SFMV)等纷纷制定了关于VTE的预防或诊治指南，国内相关领域同仁也先后制定了包括《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》《肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南》《中国骨肿瘤大手术静脉血栓栓塞症防治专家共识》《上海长海医院院内VTE预防指南》等VTE防治的大量指南、共识、指导意见。在VTE的治疗过程中，由于新兴药物、治疗手段的使用，部分指南也针对治疗方案及时作出了调整更新，本文重点参照ACCP指南，同时结合国内外其他指南，就VTE治疗方面的策略作出分析解读。

1 VTE基础治疗

对所有急性期DVT患者，只要体位允许，均建议抬高患肢休息，以利血液回流。卧床休息期间，注意进食易消化食物、保持大便通畅，避免用力咳嗽，以减少胸腹压变化引起的血流动力学不稳。上述急性期处理，均以减少PTE风险为目的。已经发生PTE的患者，还需密切监测患者血压、血氧等生命体征，一旦PTE患者出现血流动力学不稳，需立即评估病情[2]，必要时可予血管活性药物支持治疗，以及积极的溶栓、手术处理。在DVT急性期，不推荐弹力袜预防PTS，但弹力袜可用于PTS慢性并发症的预防。

2 抗凝治疗

抗凝是VTE最基本和最重要的治疗。VTE患者是否需抗凝，是首先需要考虑的问题，当患者无明显抗凝禁忌，且抗凝获益明显大于风险，即可启动抗凝。关于抗凝时长，多数指南认为抗凝疗程至少为3个月[3-4]，3个月以后的抗凝治疗称为延展期抗凝治疗[4-5]，至于延展期抗凝治疗的必要性及具体时长，各指南尚无明确标准。但基本原则为：首先根据血栓危险因素评估，如一过性危险因素已解除，可短期抗凝，如血栓危险因素持续存在，则需根据情况延长抗凝，部分患者如肿瘤、瘫痪等情况，因血栓风险终身存在，可考虑终身抗凝[6-7]，部分特发性血栓、无明显诱因复发血栓、易栓症等患者，也可考虑终身抗凝。抗凝药物的选择也要具体情况具体分析，目前抗凝药根据作用途径包括非口服、口服剂型，前者包括常用的普通肝素、低分子肝素，以及应用较少的磺达肝葵钠、阿加曲班、比伐卢定等，后者包括常用的维生素K拮抗剂(VKA,代表华法林)，以及直接口服抗凝药物(direct oral anticoagulants，DOACs)如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、达比加群等[8]。现参照ACCP指南的更新，对VTE患者抗凝药物使用问题进行解读。

2.1 患者是否启动抗凝的选择问题对于远端孤立的DVT患者(血栓位于腘静脉远端以远)，要进行个体化区分，当患者存在明显的血栓进展危险因素，或血栓症状严重时，建议积极抗凝治疗[3，5]。当患者没有严重的血栓进展危险因素时，可以密切观察2周。2周内进行动态的影像学检查，尤其对于出血高危患者，动态随访可使部分患者明显获益。如果随访期血栓无进展，推荐暂不抗凝，继续保守观察；如果随访期血栓虽然进展，但仍位于远端静脉，则建议抗凝治疗；如果随访期血栓已向近心端静脉扩展，更应予以抗凝，但抗凝的推荐强度明显增强。

对于不累及近端肺动脉的孤立亚段PTE、且无近端DVT的患者，如患者VTE复发风险较小，可予临床观察；如患者VTE复发风险较高，可予抗凝治疗而非临床观察。

2.2 抗凝药物的选择问题对于DVT或PTE患者，当不伴有癌症时，长期抗凝推荐使用利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班、达比加群，优于华法林等VKA，如果患者未接受DOACs药物治疗，则建议服用VKA，优于使用低分子肝素；当伴有恶性肿瘤时，长期抗凝治疗推荐使用低分子肝素[9-10]，优于VKA及利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班、达比加群等药物。其中对于胃肠道恶性肿瘤，利伐沙班和依度沙班显示出更高的胃肠道出血风险[11-12]，而阿哌沙班则没有，所以阿哌沙班和低分子肝素都可以是胃肠道恶性肿瘤的抗凝首选。

对于抗磷脂综合征的患者，VKA推荐为一线治疗方案，优于DOACs药物，建议INR目标值为2.5。

对于阿司匹林在抗凝过程中的作用，既往已经证实阿司匹林在预防VTE复发方面远不如抗凝药物有效，但是对部分无明显诱因的近端DVT或PTE患者，在其停止抗凝且无阿司匹林禁忌时，仍推荐口服阿司匹林以防止VTE的复发。

另外，对于使用VKA或DOACs药物期间VTE复发的患者，建议暂时换用低分子肝素治疗；而对于长期行低分子肝素治疗期间发生VTE复发的患者，建议将低分子肝素剂量增加1/4～1/3。

目前临床使用最多的抗凝药物即为DOACs，DOACs除了针对血栓的治疗，在高危患者的血栓预防中，也受到许多指南推荐，如在骨科围手术期的VTE预防中，NICE、美国骨科医师学会(American Academy of Orthopaedic Surgeons，AAOS)等发表的指南，已推荐使用DOACs[13]。

另外部分专业的VTE防治指南中尚未推荐使用DOACs，比如对于儿童VTE的防治，尚缺乏大量样本数据支持[14]，但已有的部分研究已经证实了DOACs对儿童VTE的疗效和安全性[15-16]。

在诸多DOACs中，利伐沙班目前在临床中应用最为广泛。已有大量证据支持其安全性和有效性。在前3周的负荷剂量为2次/d，15 mg/次，3周后的维持剂量即改为1次/d，20 mg/次。但由于没有拮抗剂，一旦发生出血，可以通过输注凝血因子、新鲜冰冻血浆等进行处理[17]。

2.3 抗凝时限的问题对于无禁忌的急性VTE患者，我们推荐进行3个月的抗凝治疗。在3个月的治疗结束后，要根据患者的危险因素评估是否进行延展期抗凝，对于大部分由短暂危险因素情况下出现的VTE，我们不建议进行延展期抗凝[18]。

对于无明显诱因情况下出现的VTE，如出血风险为低危、中危，则建议行延展期抗凝，如出血风险为高危，则建议抗凝时限为3个月即可。延展期治疗建议服用的药物是DOACs，对于不能接受DOACs的患者，建议服用VKA进行延展期治疗。

对于无明显诱因的VTE复发患者，如出血风险为低危、中危，则建议行延展期抗凝，如出血风险为高危，则同样建议抗凝时限为3个月。由于延展期抗凝没有预定的时限，在接受延展期抗凝治疗时，患者应至少每年重新评估一次抗凝情况。

对于需长期治疗的DVT和PTE患者，没有必要在3个月后更换抗凝药。在延展期抗凝治疗过程中，推荐的是使用小剂量的阿哌沙班或利伐沙班，比如阿哌沙班为2次/d，2.5 mg/次，利伐沙班为1次/d，10 mg/次。同时还要结合患者的具体身体情况变化选择用药，比如肾功能、依从性等诸多情况。

3 外周溶栓治疗

在VTE急性期，溶栓治疗可以溶解部分或全部血栓。尿激酶为临床最常用的溶栓药物，推荐先予负荷剂量(4 400 U/kg)静脉注射，随后再予维持剂量[2 200 U/(kg·h)]持续滴入。

对于大部分急性DVT患者，ACCP指南推荐的是首选单纯抗凝治疗，但是当DVT患者症状严重、甚至严重威胁肢体时，溶栓或手术治疗则是更优的选择[19]。

对于急性PTE患者，当血压稳定时，可不予溶栓治疗，但当患者已经予以抗凝，虽然未出现血压降低，但病情在逐渐恶化，此时建议行外周溶栓治疗；当伴有低血压时，如出血风险不高，建议予外周溶栓治疗。

NICE同样是建议在血流动力学不稳的患者中，才进行溶栓，而在血流动力学稳定患者中则不建议使用。

4 腔内手术治疗

严重VTE可危及患者生命、严重影响生活质量。PTE风险高的患者建议行下腔静脉滤器置入术，条件允许的患者，可行导管接触性溶栓(catheter directed thrombolysis，CDT)或AnjioJet吸栓，伴随髂静脉狭窄的患者，溶栓或吸栓结束后，建议放置髂静脉支架。

4.1 下腔静脉滤器置入对于存在抗凝禁忌、抗凝失败的患者，DVT伴大面积PTE患者，下腔静脉及髂股静脉有漂浮血栓患者，均为放置下腔静脉滤器的绝对适应证[20]，还有诸多可能导致PTE、对生命健康存在威胁的情况，则为滤器置入的相对指征，下腔静脉滤器置入的指南推荐，没有太大幅度的变更，总之滤器置入不作为常规推荐操作，仅在必要时推荐使用，且一般放置可回收滤器，2周内尽量取出。

ACCP指南对于下腔静脉滤器的置入较为保守，对于急性DVT患者，在抗凝基础上，不建议行下腔静脉滤器置入，当急性DVT患者伴有抗凝禁忌时，则建议使用下腔静脉滤器。

4.2 CDT及AnjioJet吸栓急性期髂股静脉血栓、中高危PTE患者，如无溶栓禁忌，可采取CDT方式，利用溶栓管直接接触血栓的方式，局部持续泵入溶栓药，达到溶栓效果，相较于外周溶栓，CDT作用位置更加精确，可以减少溶栓药使用剂量，减少出血风险。

近年随着以AnjioJet为代表的机械性血栓清除装置的大量应用，VTE腔内治疗方式取得了质的进步，部分急性期髂股静脉血栓、PTE患者，利用AnjioJet吸栓装置，可以通过一次手术完全清除血栓，避免了CDT方式留置溶栓导管的不便，部分患者即使需要AnjioJet吸栓后配合CDT溶栓，也减少了CDT溶栓管的留置时间。由于吸栓方式带来的便捷，相关VTE指南中，也对AnjioJet吸栓予以推荐[21]。结合我科目前的临床实践，AnjioJet吸栓手术的应用，确实缩短了患者住院时间，减少了患者痛苦、提高了患者满意度。

而在ACCP指南中，对于急性PTE 患者行溶栓治疗时，建议采用外周溶栓而非CDT手术方式，当急性PTE患者伴有低血压，并且出现下述情况时，才建议积极手术治疗：(1)患者出血风险搞；(2)患者外周溶栓失败；(3)患者可能在外周溶栓生效前即已休克死亡。

4.3 髂静脉狭窄的治疗髂静脉狭窄，对于DVT的发病，具有重要影响，部分指南推荐，当通过溶栓或吸栓处理，暴露狭窄的髂静脉后，如果狭窄>50%，即首先建议行球囊扩张、支架置入术，以解除髂静脉狭窄造成的下肢静脉回流障碍。放置髂静脉支架时，建议以狭窄位置为中心，近端尽量不进入下腔静脉内，如狭窄位置确实位于汇入下腔静脉处，则支架进入下腔静脉长度不超过1 cm[21]。