黄锦源，杨静，代荫梅

首都医科大学附属北京妇产医院北京妇幼保健院妇科，北京 100026

乳腺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤，按激素受体状态不同可分为雌激素受体（ER）阳性乳腺癌、孕激素受体阳性乳腺癌、人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌（TNBC）[1]。统计数据显示，乳腺癌约占女性恶性肿瘤病例的24.5%，约占恶性肿瘤相关死亡的15.5%[2]。随着分子生物学和精准医学的发展，从分子水平阐明乳腺癌的发病机制有助于实现乳腺癌临床早期诊断、靶向治疗和预后评估，改善患者的远期预后和生活质量。近年来，长链非编码RNA（lncRNA）被发现在细胞生理过程及恶性肿瘤进展、转移等过程的调控中发挥关键作用。尿路上皮癌胚抗原1（UCA1）是在膀胱移行细胞癌中发现的一种lncRNA[3]。研究发现，UCA1参与影响多种类型肿瘤细胞的增殖、凋亡、迁移、侵袭、耐药等恶性生物学行为，有望作为恶性肿瘤诊断和预后的生物标志物及基因治疗靶点[4]。现已发现UCA1在乳腺癌发生发展中发挥促癌作用，在诊疗和预后评估中具有一定应用价值。现就UCA1在乳腺癌发病中的作用机制及其临床应用相关研究综述如下。

1 UCA1在乳腺癌发生发展中的作用机制

1.1 UCA1结合miRNAs促进乳腺癌发病 UCA1可作为竞争性内源性RNA结合miRNAs，减弱其对下游靶基因的抑制作用，从而发挥促癌作用。研究发现，UCA1在乳腺癌中高表达，其能够通过直接与抑癌因子miRNA（miR）-143相互作用，降低后者表达，从而促进乳腺癌细胞增殖和细胞周期进程，抑制细胞凋亡[5]。UCA1既可以通过竞争性结合miR-206，上调蛋白酪氨酸磷酸酶1B表达从而促进乳腺癌细胞增殖；也可作为竞争性内源RNA抑制miR-122-5p的表达，减弱miR-122-5p对下游靶基因丙酮酸激酶肌肉同工酶M2和胰岛素样生长因子1受体的抑制作用，从而促进乳腺癌细胞侵袭[6-7]。陆小琴等[8]研究发现，UCA1促进乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭可能与靶向miR-613有关。ZHANG等[9]证实，UCA1可通过靶向miR-185-5p促进乳腺癌的发生发展。此外，有研究表明，转化生长因子β（TGF-β）与TGF-β受体1、2相结合，通过激活Smad信号通路上调乳腺癌中UCA1表达，而上调的UCA1在细胞质中竞争性结合miR-1和miR-203a，在转录后水平上调Slug表达，从而促进乳腺癌细胞的上皮—间充质转化和转移过程[10]。

1.2 UCA1与下游蛋白直接作用促进肿瘤生长 UCA1与其他蛋白相互作用，可通过调节下游分子水平或引起自身表达差异来介导乳腺癌的发生发展过程。放化疗导致的DNA损伤可引起异质性胞核核糖核蛋白Ⅰ（hnRNP Ⅰ）磷酸化及磷酸化形式的hnRNP Ⅰ在细胞质中积累，而UCA1能够与这种磷酸化形式的hnRNP Ⅰ形成功能性的核糖核蛋白复合物，并增加UCA1的稳定性；UCA1与hnRNPⅠ的相互作用通过竞争性减弱hnRNP Ⅰ与肿瘤抑制因子p27 mRNA的5'UTR的相互作用，抑制p27翻译，从而促进乳腺癌的生长[11]。LEE等[12]发现，特异富含AT序列结合蛋白1能够通过直接结合UCA1启动子和上游3.0 kb区域来抑制UCA1表达，而下调特异富含AT序列结合蛋白1表达可诱导UCA1表达，同时伴随组蛋白H3第4位赖氨酸三甲基化、组蛋白H3第27位赖氨酸乙酰化水平增加及启动子处组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化水平抑制，最终促进乳腺癌细胞的生长和存活。另一项研究则发现，乳腺癌中抑癌蛋白Merlin表达下调导致Smad同源物7蛋白降解，使后者对TGF-β信号通路的抑制作用减弱，TGF-β与Hippo效应因子协同活动，导致UCA1表达上调，促进信号转导，上调转录激活因子3的活性，导致己糖激酶2水平升高，使乳腺癌细胞代谢向有氧糖酵解转变，促进肿瘤细胞的代谢适应[13]。

1.3 UCA1激活下游信号通路促进肿瘤恶性生物学行为 UCA1在乳腺癌中发挥促癌作用也与激活下游信号通路密切相关。过表达UCA1可促进乳腺癌细胞的增殖和细胞周期进展，该作用可能与Wnt信号通路有关[14]。XIAO等[15]研究发现，UCA1可通过激活Wnt/β-catenin信号转导途径增强乳腺癌细胞的侵袭和上皮—间质转化过程。除此之外，肿瘤微环境中的免疫细胞或缺氧微环境也被报道参与肿瘤的发生和进展。UCA1在体外模拟缺氧（1%O2）条件下呈显著高表达，UCA1过表达能够通过激活缺氧诱导因子1α促进低氧乳腺癌细胞增殖并抑制细胞凋亡[16]。同时，肿瘤微环境中的巨噬细胞也可以通过增强UCA1的表达来增强乳腺癌细胞的侵袭性[17]。

2 UCA1在乳腺癌诊断中的应用

液体标本活检作为一种无创或微创生物标志物检测手段，在恶性肿瘤的早期诊断、疾病监测和疗效评估等方面具有较大优势。检测样本主要是血液、尿液、唾液、脑脊液和腹胸水，其中血液是最常见的样本[18]。新兴的液体活检生物标志物如循环肿瘤DNA、循环肿瘤细胞、lncRNA、miRNA及外泌体已被证实在恶性肿瘤早期诊断中具有较好的区分度和有效性[19]。同样，也有研究发现血浆UCA1水平对于TNBC有一定诊断价值。TNBC患者血浆UCA1水平显著高于非TNBC患者，且调整其他参数后发现，血浆高水平UCA1是TNBC发病的危险因素；血浆UCA1单独用于区分TNBC患者和健康个体的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.849，单独区分TNBC和非TNBC患者的AUC为0.817，而联合血浆中细胞周期激酶抑制因子4基因座中反义lncRNA和缺氧诱导因子1α反义链2的模型用于区分TNBC和非TNBC的AUC高达0.934、敏感度为76.0%、特异度为97.1%[20]。因此，相比单独使用血浆UCA1，UCA1联合其他lncRNA的诊断模型在TNBC中显示出更加优异的效能。目前未发现UCA1在其他亚型乳腺癌中有相关应用研究，还需未来进一步验证和探索。

3 UCA1在乳腺癌治疗中的应用

3.1 UCA1作为逆转耐药治疗靶点 肿瘤耐药问题始终是乳腺癌治疗的一大挑战。UCA1通过不同作用机制参与乳腺癌耐药过程，使得直接靶向或间接调节UCA1逆转耐药性成为可能。研究发现，UCA1可通过抑制miR-203a表达增强乳腺癌细胞的化疗耐药性，增强乳腺癌细胞的活力[21]。UCA1、乳腺癌雌激素耐受基因4与乳腺癌辅助化疗耐药有关，而协同下调UCA1和乳腺癌雌激素耐受基因4表达可提高乳腺癌患者辅助化疗的效果并延缓乳腺癌进展[22]。这提示同时靶向UCA1和其他靶点在逆转乳腺癌化疗耐药性方面可能具有协同或叠加作用。此外，UCA1可与miR-613相互作用，并通过“海绵”作用吸收miR-613，上调细胞周期蛋白依赖性激酶12的表达，促进乳腺癌细胞对紫杉醇的耐药性[23]。因此，UCA1有望成为乳腺癌化疗耐药的治疗靶点。

内分泌治疗是乳腺癌的重要治疗方式之一。他莫昔芬是一种雌激素拮抗剂，是临床上ER阳性乳腺癌的标准激素疗法之一。UCA1在他莫昔芬耐药乳腺癌细胞中显著高表达，其不仅能够通过与zeste增强子同源物2相互作用，上调p21启动子上组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化水平来抑制p27表达，也可影响CAMP反应元件结合蛋白和蛋白激酶B激活，调节磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路，从而促进乳腺癌细胞对他莫西芬的耐药性。下调UCA1则可通过促进细胞凋亡和阻滞细胞周期于G2/M期，增加耐药乳腺癌细胞对他莫西芬的敏感性[24]。UCA1也能部分通过激活mTOR信号转导途径及竞争性抑制miR-18a促进ER阳性乳腺癌细胞对他莫昔芬的耐药性[25-26]。LI等[27]研究显示，他莫昔芬治疗后，UCA1呈缺氧诱导因子1α依赖性表达上调，上调的UCA1能够竞争性结合miR-18a，减弱miR-18a对下游缺氧诱导因子1α的负调控作用，UCA1表达通过UCA1-miR-18a-缺氧诱导因子1α-UCA1反馈环进一步增强，最终促进乳腺癌细胞对他莫昔芬耐药。而下调UCA1表达、上调miR-18a表达或使用miR-18a模拟物能够提高耐药ER阳性乳腺癌细胞对他莫昔芬的敏感性。另一项研究发现，下调他莫昔芬耐药乳腺癌细胞中UCA1的表达可通过阻滞β-catenin易位至细胞核并抑制Wnt信号通路活性，从而增加ER阳性乳腺癌细胞对他莫昔芬的敏感性[28]。此外，UCA1在他莫昔芬耐药乳腺癌细胞释放的外泌体中也显著增加，而且在外泌体中表达水平较细胞中更高；外泌体介导的UCA1也能够显著促进敏感乳腺癌细胞对他莫昔芬的耐药性[29]。因此，靶向乳腺癌组织及其释放的外泌体中UCA1的表达可能是提高乳腺癌对他莫昔芬治疗敏感性的手段之一。而在HER2阳性乳腺癌细胞中，UCA1高表达可通过竞争性结合miR-18a，减弱其对下游Yes相关蛋白1的抑制作用，上调Yes相关蛋白1表达，从而增强HER2阳性乳腺癌细胞对曲妥珠单抗的耐药性[30]。

3.2 UCA1作为乳腺癌直接治疗靶点 既往细胞实验发现，使用特异siRNA或shRNA下调UCA1表达可抑制乳腺癌细胞的恶性生物学行为。应用新型非病毒阳离子囊泡纳米载体1 040µm、聚乙烯亚胺浓度为4.3µg/mL，可有效将有survivin启动子的UCA1 shRNA表达载体转染到乳腺癌MCF-7细胞，确保无明显细胞毒性的同时能够显著引起细胞周期阻滞和细胞凋亡[31]。陈承等[32]进一步使用 shRNA在动物体内干扰UCA1表达，发现能够显著抑制乳腺癌移植瘤模型肿瘤生长，其作用机制可能与UCA1靶向抑制miR-582-5p表达相关。通过调节UCA1上游分子来抑制UCA1在乳腺癌中的表达也可抑制乳腺癌细胞的恶性生物学行为。AT丰富结合域1A和转录因子CCAAT增强子结合蛋白α能够以协同方式直接结合UCA1启动子，降低组蛋白H3第4位赖氨酸三甲基化水平以及UCA1的转录活性，从而抑制乳腺癌细胞的增殖和迁移[33]。另一项研究发现，胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白的KH34结构域至少通过一个ACACCC基序与UCA1相结合，这种相互作用不仅可以通过招募CC趋化因子受体4型-NOT1腺苷酸酶复合物来降低UCA1的稳定性，还可以减弱UCA1与miR-122-5p的结合能力，使miR-122-5p活性释放和乳腺癌细胞侵袭性降低[7]。此外，极光激酶抑制剂CCT137690处理ER阴性人乳腺癌MDA-MB-231细胞系后，可显著抑制UCA1的表达，提示CCT137690可能是一种潜在的乳腺癌治疗药物[34]。相信随着研究的开展，以UCA1为靶点治疗乳腺癌将会成为可能。

4 UCA1在乳腺癌预后评估中的应用

乳腺癌预后评估及疾病监测具有重要临床意义。目前已有多项研究探讨乳腺癌组织中UCA1表达与临床病理特征和预后之间的关系。乳腺癌组织中UCA1高表达与肿瘤组织学分级和淋巴结转移有关，而与患者年龄无明显相关[22]。另一项研究发现，UCA1在人类原发性乳腺癌组织中显著升高，其高表达与高临床分期相关[17]。UCA1在紫杉醇耐药乳腺癌细胞中同样高表达，并与肿瘤分级密切相关，而与患者年龄和肿瘤大小无关[23]。LIU 等[28]研究发现，乳腺癌Ⅲ+Ⅳ期患者UCA1表达高于Ⅰ+Ⅱ期患者，UCA1高表达的乳腺癌患者5年生存率显著低于UCA1低表达组。LI等[10]研究同样证实UCA1在转移性乳腺癌患者的表达水平显著高于非转移性组，其高表达与乳腺癌患者无复发生存期降低显著相关。以上研究显示，乳腺癌中UCA1的表达与患者临床病理特征密切相关，其高表达可预示患者预后不良，在一定程度上可用于乳腺癌患者的预后评估。而最近另一项研究却发现，UCA1在乳腺癌luminal亚型中低表达，其低表达被认为是较短总生存期的危险因素[35]。上述结果差异有待于进一步研究验证，特别是基于分子分型进行分类探索。

综上所述，UCA1能够通过多种途径促进乳腺癌细胞的增殖、迁移、侵袭、上皮—间质转化以及代谢适应，干扰细胞周期进程，抑制细胞凋亡，被认为是一种癌基因，介导乳腺癌的发生发展过程。血浆UCA1检测在TNBC诊断方面具有较好效能，与其他指标联合检测可提高敏感度和特异度，这可能是未来无创诊断TNBC的方向之一。UCA1可能有助于对乳腺癌患者进行预后评估。直接或间接靶向UCA1及影响其介导的信号通路可在细胞水平和动物模型水平起到逆转耐药和抑制乳腺癌进展的作用，使得UCA1有望成为乳腺癌治疗靶点之一，但这还需要进一步动物实验及临床研究验证。