朱俊雷 李 伟 综述 王锁刚 审校

终末期肾病(ESRD)是一种不可逆的肾功能损害,需永久性依赖肾脏替代疗法,如血液透析、腹膜透析和肾移植。根据中国肾脏病网络(CK-NET)数据[1],我国约1.3亿人患慢性肾脏病,其中近280万ESRD患者需要肾脏替代治疗,而肾移植仍是当前ESRD的最佳治疗方式。排斥反应和感染等仍是导致早期移植肾丢失的主要原因。因而,ABO血型不相容长期被视为肾移植的禁忌。近年来,国内外移植专家对ABO血型不相容肾移植(ABOi-KT)可行性治疗方案不断探索,肾移植受者的存活率不断提高。肾移植术前降低受者抗ABO抗体滴度、术后监测肾功能以及防治并发症等皆为ABOi-KT成功开展的重要举措。研究发现[2],根据受者初始血型抗体滴度制订个体化预处理方案,ABOi-KT受者术后短期具有良好疗效。然而,ABOi-KT受者在远期存活率方面仍有提升的空间。本文就目前国内外ABOi-KT术前有效的预处理方案及并发症防治策略进行总结,旨在探讨提高ABOi-KT成功率和肾移植受者长期存活率的有效途径。

ABO血型系统和ABOi-KT概述

ABO血型系统ABO血型系统是Karl Landsteiner于1900年发现的首个血型系统,根据红细胞膜外表面有无特异性抗原A和(或)B分为A型、B型、AB型和O型4种血型。血小板、白细胞、器官和血管内皮上也表达AB抗原[3]。早期进行血型不同供受者间器官移植时常致移植物早期丧失功能。后经研究发现人体内存在针对AB抗原缺失的特异性抗体,导致ABO血型不相容供受者之间抗原与抗体结合,进一步触发补体激活并导致排斥反应[4]。由于ABO血型匹配的供肾缺乏及ABO血型屏障的突破,ABOi-KT成为近年来移植领域研究的热点之一。

ABOi-KT发展历程Hume等[5]1955年首次报道了ABOi-KT,因血型不匹配,8例肾移植受者发生了超急性排斥反应。通过对ABOi-KT的深入研究,国内外学者制订了多种术前处理方案,在提高移植人/肾存活率方面取得较好效果。2006年我国首次开展ABOi-KT。王毅等[6]经过数天的术前预处理,成功在A型血供者和O型血受者间完成了肾移植,随访半年,受者未发生感染、急性排斥反应等并发症,此举填补了我国ABOi-KT的空白。提高ABOi-KT术后移植受者/肾存活率的关键在于预先降低受者预存的ABO血型抗体滴度和术后防治并发症。

ABO血型抗体滴度及ABOi-KT术前预处理

ABO血型抗体滴度ABO血型不合的供受者间存在显著的ABO血型抗体效价。术前未经干预的高ABO血型抗体滴度可导致抗体介导的排斥反应(AMR),而经预处理后即使存在高基线血型抗体滴度(>1∶8 196)也能安全进行ABOi-KT[7]。因此,术前降低ABO血型抗体滴度十分必要。一项单中心的研究表明,ABOi-KT术后受者和移植肾长期存活率与ABO血型相容性肾移植(ABOc-KT)相当,且术后排斥反应和感染等并发症并未明显增加[8]。然而,另一多中心的研究显示,与ABOc-KT相比,ABOi-KT术后第一年受者死亡率和移植肾丢失率更高,但相比于继续透析替代治疗或等待ABOc-KT,ABOi-KT更具优势[9]。Axelrod等[10]分析ABOi-KT和透析患者10年存活率及经济评估,证明ABOi-KT更具有经济成本效益。提高ABOi-KT疗效的关键在于术前预处理降低受者ABO血型抗体滴度。

术前预处理随着对ABOi-KT和术前预处理方案认识的深入,实践证明ABOi-KT是安全可行的。ABO血型不合供受者未经术前预处理而肾移植时,由于供者肾脏内皮细胞等组织表达ABO抗原,受者预存的血型抗体结合抗原导致急性排斥反应[11]。ABOi-KT需采取合适的预处理方案,包括血液净化技术的选择、B细胞的清除、IgG内肽酶(IdeS)、血型抗体滴度标靶的制定、免疫抑制剂类型与剂量的确定等,然而这些预处理方案仍未形成统一标准。

血型抗体滴度靶标制定制定适当的血型抗体滴度靶标可避免过度的预处理。然而,各国移植中心在血型抗体滴度目标值上并未达成一致,一般在1∶4～1∶32[12]。我国ABOi-KT诊疗指南建议,手术当天成人血型抗体滴度≤1∶16,儿童≤1∶64[13]。Wang等[2,14]为确保ABOi-KT受者术前血型抗体滴度≤1∶8～1∶16,根据初始血型抗体滴度制定个体化预处理方案,如初始血型抗体滴度≤1∶8,受者术前仅口服免疫抑制剂;初始血型抗体滴度1∶16,口服免疫抑制剂+血浆置换;初始血型抗体滴度≥1∶32,口服免疫抑制剂+利妥昔单抗+血浆置换;同对照组ABOc-KT相比,ABOi-KT组受者短期存活率、肾功能、感染及排斥反应发生率相当。因此,应根据基线血型抗体滴度确定合适的靶标,以此制定精确的肾移植术前预处理方案和评估术后并发症风险。

血液净化技术血液净化技术是ABOi-KT术前预处理的重要组成部分,主要包括血浆置换(PE)、双重血浆滤过(DFPP)/级联血浆置换(CP)和免疫吸附(IA)。早期主要采用PE联合脾切除术作为ABOi-KT术前降低血型抗体滴度的预处理方案。然而,PE非选择性地清除血浆蛋白,需要补充大量白蛋白、新鲜冰冻血浆(FFP)作为替代液,此举易加剧血液制品压力,此外,大量输入外源性血制品易感染血源性传染病和发生过敏反应。Jha等[15]发现选择CP作为ABOi-KT术前预处理方案时,能安全有效地去除体内预存的ABO抗体。DFPP/CP避免了PE时机体免疫球蛋白的大量丢失,但需注意使用DFPP/CP会引起机体凝血因子丢失,增加围手术期出血的风险。IA是将高度特异性的抗原、抗体或某种化学物质与吸附材料结合,形成吸附柱,能选择性清除血液中特异性抗体,避免白蛋白、凝血因子和保护性抗体的损失。然而,由于成本较高一定程度上限制了IA在ABOi-KT中的应用。有证据表明[16],单个IA色谱柱重复使用也能达到肾移植术前制定的血型抗体滴度靶标,同时降低了治疗成本且未发生严重不良反应。

B细胞清除血液净化技术主要清除针对供者预存的抗ABO抗体。然而,B细胞可分化为浆细胞,接受抗原刺激后重新产生抗体。因此,清除B细胞也是肾移植术前预处理方案的重要一步。早期通过脾切除术达到消除B细胞的目的,但切除脾可永久性抑制免疫系统,增加了ABOi-KT受者感染风险。B细胞外表面特异性表达CD20分子,利妥昔单抗能特异性结合CD20分子清除B细胞,由此脾切除术逐渐被利妥昔单抗取代。目前利妥昔单抗的最佳使用剂量仍未形成统一标准。根据对利妥昔单抗剂量诱导疗效的回顾性研究,低剂量利妥昔单抗 (200 mg)比高剂量利妥昔单抗(200～500 mg或500 mg)疗效更好,且降低了术后感染风险[17]。Thukral等[18]考虑到肾移植术后高免疫负荷易引起感染的风险,进一步降低利妥昔单抗的剂量,以利妥昔单抗(200 mg)作为对照,结果显示,利妥昔单抗(100 mg)同样具有较好疗效,且降低了感染风险。关于利妥昔单抗的使用剂量仍存在不少争议,未来仍需进行大样本的随机对照试验。另有回顾性研究发现[19],与单纯利妥昔单抗诱导相比,利妥昔单抗联合巴利昔单抗虽未进一步提升患者存活率,但有利于减少ABOi-KT术后移植肾丢失。然而,就纳入标准而言,两组基线之间存在一些差异。因此,需要更多的研究来证实利妥昔单抗 联合巴利昔单抗的特定疗效。根据具体情况,利妥昔单抗联合方案仍可作为预处理方案。

IgG内肽酶(IdeS)IdeS是一种能特异性裂解IgG的蛋白酶,在IgG的特定位点进行酶切，将其切割成F(ab′)2片段和Fc片段,抑制抗体依赖性细胞毒性和补体介导的细胞毒性,这两个过程在AMR中至关重要。现已有将IdeS加入人类白细胞抗原(HLA)不相容肾移植术前脱敏的方案。Jordan等[20]研究高致敏患者移植中IdeS的疗效,纳入符合标准的25例患者,IdeS治疗后IgG供者特异性抗体显著降低,24例患者成功进行了肾移植,随访1.5年,移植人/肾存活率均较高且排斥反应发生率低。因此,对于ABO血型不相容伴有致敏的HLA不相容肾移植相对禁忌患者,IdeS可作为一种合理预处理方案的参考。

免疫抑制剂方案预处理和免疫抑制方案降低了基线血型抗体滴度作为ABOi-KT能否手术的衡量价值。他克莫司(Tac)、吗替麦考酚酯(MMF)和类固醇是目前ABOi-KT最常用的免疫抑制方案,该方案有助于预防AMR和术后达到良好的中短期效果[2,21]。然而,长期随访发现Tac和MMF的免疫维持方案增加了患者病毒感染风险。Berger等[22]发现,与MMF联合标准剂量Tac相比,术后早期使用依维莫司联合低剂量Tac长期效果具有可比性且降低了术后病毒感染率,这与Koch等[23]得出的结果具有一致性。因此,依维莫司联合低剂量Tac可作为ABOi-KT病毒感染高风险的免疫维持方案。

ABOi-KT并发症及防治

近期研究报告提出,术前采用血液净化技术、清除B细胞及联合免疫抑制剂方案伴随免疫抑制负荷过度问题,引起ABOi-KT受者术后并发症导致额外的发病率和死亡率[24]。故充分认识到ABOi-KT术后并发症的防治至关重要。

感染由于免疫功能受到抑制ABOi-KT术后易感染。研究表明[9],与ABOc-KT相比,ABOi-KT受者存活率无明显差异,然而ABOi-KT受者由于感染所致移植肾丢失率较高。前瞻性队列研究发现[25],与ABOc-KT相比ABOi-KT术后感染发生率较高虽无统计学差异,但感染引起的移植肾丢失仍然存在。感染导致移植肾丢失已成共识,因此感染的防治仍具有必要性。

减少利妥昔单抗使用剂量,避免ABOi-KT免疫抑制负荷过强可能是降低感染风险的途径之一。研究发现[16-17],随着利妥昔单抗剂量减少ABOi-KT术后感染风险也有所下降。然而,ABOi-KT受者术后易发生机会性感染,是否因使用利妥昔单抗导致免疫抑制负荷过载引起仍具有争议。有关利妥昔单抗的使用剂量及利妥昔单抗加入预处理方案的利弊值得深入研究。此外,由于PE等预处理方案导致免疫球蛋白丢失,术前给予静脉注射免疫球蛋白(IVIG)可提高术后对细菌和病毒的抵抗力。另外高感染风险患者可给予抗病毒药物作为预防,同时肾移植术后应严密监测,例如测试巨细胞病毒(CMV)抗原血症,及早发现CMV的激活,一旦发现CMV感染立即给予抗病毒药物,如更昔洛韦[26]。患者移植后免疫状态低下,一旦感染应立即调整免疫抑制方案,必要时停用加重症状的药物。

围术期出血考虑到IA的费用问题,目前多个移植中心选择PE和DFPP作为ABOi-KT预处理方案。有报道显示[27],PE或DFPP消耗了凝血因子和纤维蛋白原,使机体活化部分凝血活酶时间和凝血酶原时间延长,导致患者出血风险增加。为弥补机体损失的凝血因子和免疫球蛋白,FFP被广泛用于PE和DFPP的替代液,此外肾移植术前仍需监测活化部分凝血活酶时间和凝血酶原活化时间,以降低围手术期出血风险。

抗体介导的排斥反应AMR常导致移植肾丢失,易发生于术后48 h至2周内,在此期间AMR的防治对提升ABOi-KT移植肾存活率十分重要。AMR的治疗方法包括IVIG、硼替佐米、激素冲击、PE及IA。Lee等[28]采用PE联合硼替佐米成功治疗1例ABOi-KT术后早期发生的难治性AMR。研究发现[29],达雷妥尤单抗是一种治疗难治性AMR的有效方法。尽管AMR有多种治疗方法,但仍难以避免排斥反应引起的肾损伤和患者因个体差异出现难治性AMR,因此首先预防AMR是至关重要的。Tasaki等[30]研发了CD31-ABO微阵列芯片用于测定针对移植肾血管内皮抗原的抗体滴度,有助于预测AMR,根据测定结果提前给予精确干预可避免常规性或经验性治疗导致的过度免疫负荷。2周后受者免疫适应建立，AMR发生率明显降低,可能与ABOi-KT受者生成供体特异性抗体的功能减弱有关,对免疫适应发生机制的深层次研究有望更有效的防治AMR。

心血管疾病肾移植受者术后均易患心血管疾病,严重影响远期存活率。术前可通过检测受者本身有无基础心血管疾病,降低移植术后心血管疾病风险。研究表明[31],他汀类药物有助于降低肾移植后心血管疾病风险,然而,当患者接受环孢素A治疗时,他汀类药物反而会增加此风险。因此,当排除环孢素A作为免疫抑制方案时,他汀类药物可用于预防ABOi-KT术后心血管疾病。据研究,运动锻炼可降低ABOi-KT术后患者心血管疾病风险[32]。

提高ABOi-KT远期存活率的研究

在患者存活率方面,ABOi-KT和ABOc-KT相当,然而ABOi-KT具有较高的移植肾丢失风险。移植肾远期存活率未能更进一步提高部分原因在于早期肾损伤未及时诊断。有研究表明[33], QSant是一种基于尿液的多分析物诊断测试,旨在分析肾移植健康状况,某些研究中显示能早期预测移植肾损伤。QSant用于移植肾损伤的监测能否有助于提升移植人/肾远期存活率有待未来更深层次的研究。移植术后受者适当加强运动训练可提高生活质量,降低心血管疾病风险且不损伤移植肾[32]。然而运动训练能否降低ABOi-KT受者感染和肿瘤的风险,仍需今后更多的研究证明。根据血型抗原水平在不同个体组织和器官表达不同,对ABOi-KT供者血型抗原表达水平进行风险分层和制订个体精准化预处理方案有望进一步提高患者和移植肾远期存活率。

小结:ABOi-KT为ESRD患者提供了临床可行的治疗选择,有望进一步缓解匹配肾源的短缺。然而,各移植中心ABOi-KT的术前预处理方案并未达成统一标准,将导致部分患者免疫抑制负荷过度,从而增加术后感染等并发症的风险。这也是ABOi-KT与ABOc-KT在临床疗效上是否具有长期可比性而存在争议的一个重要因素。鉴于此,今后的研究方向可基于目前存在争议的ABOi-KT术前预处理方案和术后并发症防治措施,展开大样本随机对照研究,以期在免疫抑制负荷和临床疗效中探索平衡点,在追求个体标准化的基础上进一步形成精准化预处理方案,最大限度的提高ABOi-KT受者和移植肾远期存活率。