马蓉蓉, 田顺平, 孙建宏, 张 转

(扬州大学附属医院 麻醉科, 江苏 扬州, 225012)

缩宫素又称催产素，是临床常用药物，可促进子宫收缩，预防和治疗阴道分娩和剖宫产后的出血，还可用于预防子宫肌瘤剔除术及刮宫术后子宫弛缓和出血[1-2]。临床研究[3-4]表明缩宫素具有调节外周镇痛的作用，此外还与情绪障碍、人类亲社会行为有关[5-7]。缩宫素具有抗利尿和血管舒张的作用，可增加脑、冠状动脉甚至肾血流量[8-9]。缩宫素可采用肌肉注射或静脉注射，肌肉注射途径在3～7 min起效，持续30～60 min; 静脉注射后立即起效，在30 min可达平台浓度。静脉注射途径的快速效果可降低产后出血(PPH)的风险，但对心血管系统会产生一定的不良反应，如低血压、心动过缓及心肌缺血等[10]。本研究对缩宫素在妇产科手术中的应用及其对心血管系统的影响进行综述。

1 概述

缩宫素由Henry Dale爵士首次发现，并于1953年由Du Vigneaud首次合成。缩宫素主要由下丘脑室旁核(PVN)和视上核(SON)分泌，通过轴突和体树突大细胞释放，并通过轴突投射进入外周[11]。大多数激素在释放后会产生负反馈回路，但缩宫素是少数表现出正反馈回路的激素之一，即缩宫素的释放导致刺激缩宫素的释放[12]。缩宫素是子宫的重要刺激物，起初通过Gαq/11激活磷脂酶C以刺激1, 4, 5-三磷酸肌醇(IP3)的产生, IP3可触发肌浆网释放钙离子(Ca2+)。除了立即释放肌层细胞中的Ca2+外，缩宫素还可通过活化核因子κb(NF-κB)来刺激子宫肌层[13]。妊娠后，母体血浆缩宫素水平较妊娠前增高3～4倍，随着孕周增加而逐渐增高，产时达到峰值[14]。同时，缩宫素受体表达也随妊娠时间延长而逐渐增强，足月时其表达水平较妊娠早期可增高至12倍，临产前达到高峰[15]。

在持续和长时间接触缩宫素后，可导致受体与G蛋白解耦联，使受体发生脱敏反应，导致子宫肌层对缩宫素的反应下降[16]。临床观察也发现，在缩宫素使用2 h后，随着使用时间的延长和使用剂量的增加，额外所需的干预PPH的宫缩药物用量随之增加[17]。分娩中事先使用缩宫素是继发于子宫收缩乏力PPH的独立危险因素[18], 这也支持缩宫素受体脱敏的临床相关性。

2 缩宫素在产科的应用

2.1 概况

世界卫生组织2019年的数据显示, 2017年全球有295 000例产妇死亡。在PPH的预防和治疗中，缩宫素是一种必要的宫内刺激药物干预方式。缩宫素促进子宫平滑肌收缩，可减少分娩后胎盘附着部位的失血。一项系统性回顾研究[19]表明，阴道分娩后预防性使用缩宫素(单独用药或作为第三产程主动治疗的一部分)，至少能降低50%的PPH风险，被全球各国的临床指南作为一线预防用药推荐[20]。

2.2 缩宫素常用剂量

缩宫素最佳剂量在不同地区存在一定差异。中华医学会妇产科学分会产科学组[21]推荐静脉滴注缩宫素应从小剂量开始循序增量，向500 mL乳酸林格氏液中加入2.5 U缩宫素，从8滴/min(2.7 mU/min)调整至16滴/min(5.4 mU/min), 再增至24滴/min(8.4 mU/min), 直至出现有效宫缩。英国皇家妇产科医师协会[1]批准使用缩宫素5 IU静脉注射，促进子宫收缩及减少失血。美国妇产科医师协会[22]推荐低剂量用药标准为起始剂量0.5～2.0 mU/min, 间隔15～40 min增加1.0～2.0 mU/min; 高剂量方案的初始剂量为6.0 mU/min, 间隔15～40 min增加3.0～6.0 mU/min。两种缩宫素给药方案在PPH的发生风险方面无统计学差异。

2.3 静脉输注缩宫素用于剖宫产术中的最小

有效剂量(ED90)

GEORGE R B等[23]研究表明，为获得足够的子宫张力，对择期剖宫产后产妇3 min内使用缩宫素输注的ED90为0.29 IU/min(95%CI=0.15～0.43 IU/min)。LAVOIE A等[24]采用9∶1偏倚硬币顺序分配方法来估计剖宫产女性输注预防性缩宫素的ED90。通过log-logistic函数评估每组的剂量反应数据，并使用delta方法从拟合方程中得出非计划剖宫产的产妇ED90为44.2 IU/h [95%CI=33.8～55.6], 计划剖宫产的产妇ED90为16.2 IU/h [95%CI=13.1～19.3]。这表明接触过外源性缩宫素的女性较未接触过外源性缩宫素的女性需要更高的缩宫素初始输注率，从而防止剖宫产后子宫收缩乏力。这些发现可能与缩宫素受体脱敏有关。在接受剖宫产的患者中，针对缩宫素的使用时间对子宫张力的影响方面尚无研究。

3 缩宫素在妇科手术中的应用

3.1 缩宫素在腹腔镜下肌瘤剔除术中的应用

妇科医生常在腹腔镜下子宫肌瘤剔除术中使用缩宫素或垂体后叶素(含缩宫素和抗利尿激素)进行子宫局部注射，以减少术中出血，缩短手术时间[25]。

3.2 缩宫素在宫腔镜切除黏膜下肌瘤手术中的应用

子宫肌壁内约1/3处有较多血管穿行其间，伤及此处时可损伤弓状动脉，导致大量出血，且不易控制。为减少宫腔镜手术中对子宫内膜下方肌层组织破坏过深导致的出血，可在术前使用缩宫素预处理[26], 采取宫内留置适度充盈的Foley导尿管并予以缩宫素，一般均可治愈此类出血[27]。

3.3 缩宫素在人工流产手术中的应用

出血是人工流产的常见并发症，在因子宫收缩乏力引起的出血中，使用缩宫素有一定的治疗效果。关于缩宫素在妇科手术中的使用剂量，在相应的妇科指南中未见详细说明。

4 缩宫素对心血管系统的不良反应

缩宫素使用不当可产生一系列不良影响[28-29], 包括心血管系统不稳定(血压下降、心动过速、每搏输出量和心输出量波动、全身血管阻力降低、心肌缺血、心律不齐等)、恶心、呕吐、头痛、胸痛和潮红等。

4.1 全身血管系统

缩宫素可引起低血压，可能与一氧化氮导致血管平滑肌细胞的短暂松弛有关。缩宫素还可引起心房钠尿肽和脑钠肽的释放，对心房肌细胞可能有轻度的负性肌力作用[30]。在使用经胸生物电阻抗、热稀释和脉搏波形分析的研究中，对健康患者使用缩宫素后，可引起外周血管舒张、低血压和心输出量增加[28-29]。DYER R A等[31]观察到在接受脊髓麻醉后的剖宫产先兆子痫患者中，接受2.5 IU缩宫素静脉推注后产生相似的血液动力学作用。另一项研究[32]则报道，由于休克代偿不足，在接受5 IU缩宫素推注的18例子痫前期患者中，有5例患者心输出量下降。与健康孕妇相比，缩宫素对严重子痫前期患者血流动力学的影响更难以预测，尤其是心输出量不能因心脏每搏量反射性增加而增加。上述研究提示严重子痫前期患者应谨慎使用缩宫素。

缩宫素对心血管的副作用可使心血管系统已受损的患者发生严重的心血管事件[33]。在1997—1999年对1例英国产妇死亡的调查[34]显示，在脊髓麻醉下进行剖宫产的低血容量的复苏过程中，使用缩宫素10 IU时，产妇发生死亡。随后，指南推荐使用缩宫素5 IU治疗剖宫产[1], 并在英国得以采用[35]; 然而，即使该小剂量缩宫素也与低血压、心动过速和心肌缺血有关[36-37]。在考虑血容量不足患者的最佳缩宫素剂量策略时，应格外小心，并应在缩宫素给药后进行有效的复苏和升压治疗。LANGESAETER E等[38]回顾了59例剖宫产分娩的心脏病高危孕妇的麻醉处理，在分娩时使用了超低剂量的缩宫素(剂量范围0.05～0.50 IU), 以避免极端的血液动力学紊乱。目前对于接受剖宫产的高危人群使用缩宫素的最佳实践尚无共识。

4.2 冠状动脉

与对全身血管系统的影响相反，缩宫素可引起冠状动脉血管收缩。在脊髓麻醉下进行剖宫产时，使用10 IU缩宫素后, ST段发生显著变化[39]。使用缩宫素后表现为外周血管舒张、心输出量增加、心肌氧需求增加，这些作用可能会因麻醉的血管舒张作用而增强。RABOW S等[40]研究证实缩宫素作用后心肌缺血，另一项研究中ST指数下降也反映了这一点[41]。

4.3 影响因素

缩宫素对心血管系统的影响可因剂量和给药方式的不同而产生不同效果。与5 IU缩宫素静脉单次注射相比，缓慢输注可产生较高的心血管稳定性，同时对子宫收缩的效果无差异[33]。与首次使用缩宫素(5 IU)相比，第2次使用缩宫素(5 IU)产生的血流动力学效应(通过平均心输出量和收缩压的最大变化来评估)有所减弱[28, 42]。去氧肾上腺素与缩宫素缓慢静脉推注共同给药可消除外周不良心血管效应[43]。李思梅等[44]发现，与产后单纯使用缩宫素相比，静脉滴注缩宫素联合宫颈注射卡前列素氨丁三醇注射液可更好地维持产妇血液动力学的稳定。马来酸麦角新碱辅助缩宫素可使剖宫产产妇的心率及血压波动减小[45]。

5 缩宫素对其他系统的影响

由于缩宫素具有一定抗利尿作用，因此大量应用缩宫素时，缩宫素与肾脏相关细胞的抗利尿激素受体相结合，促进水重吸收，使体液容量增多，排出减少，可导致低渗性低钠血症，也称为抗利尿激素分泌异常综合征[46]。此外，在肌注和静脉滴注缩宫素基础上，静脉推注5 U缩宫素，恶心和呕吐的发生率明显增高，其不良反应与注射剂量和速度有关[47]。

综上所述，缩宫素作为妇产科手术中常用药物，是预防和治疗剖宫产子宫收缩乏力的首选缩宫剂。若使用不当，可产生一定不良反应，对心血管系统产生一定影响，因此在血液动力学不稳定的患者中使用缩宫素需格外小心，特别是对于患有严重心血管系统疾病的患者，需谨慎使用。缩宫素在妇科手术中最佳用药方案尚需进行大样本、多中心的研究。