唐小姝，李慧丽，刘仁跃

0 引言

甲状腺相关眼病(thyroid-associated ophthalmopathy，TAO)是一种器官特异性的自身免疫性疾病，占成年人眼眶疾病的首位[1]，患病率约为90～300/10万[2]，男女患病比例为1∶(6～7)，好发于40～60岁[3]。TAO发病机制复杂，目前认为与环境、免疫、遗传等多种因素的综合作用有关[4]。临床上，TAO可引起眼球突出、眼睑退缩、眼球运动障碍、复视，甚者损害容貌及威胁视力[5]，严重影响患者的生存质量以及身心健康。TAO的治疗原则为抑制眼眶炎症，减少眼外肌、眼眶脂肪和其他眼周软组织中的组织重塑，以保护和恢复视功能为目标[6]，临床上根据疾病的活动性和严重程度采取不同的治疗方案。糖皮质激素是治疗中重度活动性TAO的首选方法，但可诱发急性肝损伤、感染、心脑血管血栓形成等严重不良反应[7]，部分患者对此有较大的顾虑。眼眶减压术通过去除部分骨壁或眶脂肪以扩大眶腔容积，缓解眶高压，改善患者眼部症状及突眼外观，挽救视功能，但有可能出现术后复视加重、眶下神经麻痹、鼻出血、脑脊液漏、视力受损等并发症[8]，临床使用有局限性。针对糖皮质激素效果差或者有禁忌证者，以及病情进展至压迫性神经病变而不能行眼眶减压术的活动期TAO患者，放射治疗是一种可行的治疗方法[9]。近年来，许多学者在放射治疗TAO方面做了大量研究，积累了丰富的临床经验，本文就TAO放射治疗的研究进展予以综述。

1 放射治疗的概述

1.1射线射线广泛存在于自然界，难以用肉眼察觉，人们对射线发现和研究始于19世纪末。射线是由各种放射性核素或粒子在能量交换过程中发射出的、具有特定能量的粒子或光子束流。放射治疗中常用的射线主要可以分为三类：由放射性同位素发出的α、β、γ线；由X线治疗机和各类加速器产生的不同的X线；由各类加速器产生的电子束、质子束、中子束等[10]。

1.2放射治疗放射治疗是利用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法，至今已有100多年的历史。根据放射源不同，分为体内放射治疗和体外放射治疗。体内放射治疗，又称近距离放射治疗，是把密封的放射源置于需要治疗的组织内(组织间照射)或人体天然腔内(腔内照射)，使用高剂量辐射对局部病灶进行治疗[11]。通常适用于体积较小的肿瘤。体外放射治疗，又称远距离放射治疗，指放射源或各种加速器发出的射线由体外作用于人体，射线剂量分布比较均匀，适合大范围的靶区治疗[12]。常用射线包括光子、电子和质子[13]。目前临床上采用的体外放射技术包括传统放疗技术(2D)、适形放疗技术(3DCRT)、调强放疗技术(IMRT)、立体定向放射治疗和图像引导的放疗技术(IGRT)。

1.3放射治疗在眼部的应用1903年，Hilgartner首次用X射线治疗视网膜母细胞瘤，开启了放射治疗在眼科的应用。放射治疗以其侵入性小及局部照射的优势，在眼部的适应证不断扩大。目前临床用于眼部肿瘤及炎性反应疾病的治疗，包括视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、泪腺癌、眼眶肿瘤、炎性假瘤、甲状腺相关眼病等[14-15]。由于眼和眼眶解剖的特殊性，眼部放射治疗在满足局部病灶最大放射剂量的同时，力求减少对邻近正常组织的损害，临床根据病灶所处位置的不同选择不同的放疗方案，尽可能提高放射治疗的精准性。

2 放射治疗在TAO的应用

放射治疗TAO的历史可追溯至1936年。大量文献报道，放射治疗是TAO的重要治疗方法，其有效率可达60%[16]。

2.1放射治疗TAO的作用机制TAO发病机制复杂，研究发现T细胞的浸润和眼眶成纤维细胞的合成，使糖胺聚糖(GAG)积聚于球后组织，从而引起眶周组织水肿、眼球突出和眼外肌肿胀[17]。TAO放射治疗的作用机制主要是通过放疗的非特异性抗炎作用，抑制对放射线敏感的T细胞活化、抑制成纤维细胞增殖和黏多糖分泌[18]，从而减轻眶压和局部水肿，改善眼部症状。T细胞介导的炎症反应发生在疾病早期(活动期)，所以放射治疗主要对TAO的活动期有效[19]。

2.2放射治疗TAO的技术特点临床上TAO的放射治疗主要采用体外放射治疗。放射线选用直线加速器发射的光子束[20]。照射范围主要为眼眶周围浸润区，包括眼外肌及球后脂肪。传统的放射治疗技术利用X线模拟机定位照射区域，通过钴-60治疗机在二维水平实施照射，治疗方法简单可行，早期被广泛应用于TAO的眶后放射治疗。操作中为了保护晶状体和垂体，将照射光束向后倾斜5°，使得靶区内的放射线剂量分布不均匀[17]，治疗效果欠佳。随着治疗技术的发展，三维适形放射治疗(3DCRT)逐渐取代二维放射治疗，3DCRT借助CT数据和计算机定位技术实现了放射线在照射方向与靶区的形状保持一致[14]。因此，3DCRT可以更好地将放射剂量集中覆盖在靶区、提高靶区的治疗剂量，更好地保护正常组织。

调强放射治疗(IMRT)在3DCRT的基础上增加了验证和审核的逆向过程，使三维适形放射治疗的强度和精度更高[21]。与3DCRT相比，IMRT有靶区内剂量分布更均匀及靶区外剂量梯度变化更大的优势，能进一步提高治疗有效率以及减少对周围正常组织的照射[22]。Li等[23]研究对比了3种照射技术，结果发现，与传统放疗和3DCRT相比，IMRT具有更好的靶区覆盖能力，对改善眼球突出和视力下降效果更显著，放疗后不良反应相对更轻。因为眼后段及眶内段结构的靶区非常复杂，理论上IMRT比3DCRT更适用于治疗TAO。

2.3放射治疗TAO的临床方案欧洲Graves眼病专家组(EUGOGO)提出，放射治疗适用于中重度活动期伴有眼球运动障碍或复视的TAO[24]。临床的治疗方案可分为单纯放射治疗和联合放射治疗。

2.3.1单纯放射治疗对于糖皮质激素治疗不敏感或手术治疗有顾忌的患者，采用放射治疗可以有效减轻局部组织炎症，缓解眼部症状。Mourits等[16]采用随机对照方法将59例中重度TAO患者分为两组，30例患者接受放射治疗(总剂量20Gy/10次/2周，2Gy/次)，29例患者接受假放射治疗。观察随访6mo，放疗组中60%患者复视和眼球运动受限的症状得到改善，而假放疗组中仅31%患者症状改善。Prummel等[25]对88例轻度TAO患者进行临床观察，44例患者接受放射治疗，44例患者接受假放射治疗。随访观察12mo，放疗组中52%患者眼球运动及复视症状得到改善，而假放疗组中仅27%患者症状有改善。在此基础上，Grassi等[26]采用前瞻性研究评估放射治疗TAO的有效性，35例有糖皮质激素禁忌证的活动性TAO患者接受1个疗程的放射治疗(总剂量20Gy/10次/2周，2Gy/次)，观察12mo，放射治疗在降低临床活动评分(CAS)和改善眼球运动障碍方面疗效明显(均P<0.05)，疗效与糖皮质激素相似且未发现明显不良反应，提示放射治疗可能是不耐受糖皮质激素的TAO患者的有效替代治疗。此外，也有回顾性研究[27]报告，放射治疗可逐渐减少压迫性视神经病变(compressive optic neuropathy，CON)对糖皮质激素的需求，有效预防停用激素后复发导致的CON，减少手术减压的需求，进而有效缩短活动性TAO的病程。总之，放射治疗是针对中重度活动期TAO患者的有效治疗方式。

2.3.2联合放射治疗放射治疗联合其他治疗措施能更好地发挥协同作用。放射治疗联合糖皮质激素可以减轻放疗引起的局部组织水肿，维持更长的疗效以及降低激素减量后复发的风险[28-29]。大量临床观察总结[30-32]，放射治疗联合糖皮质激素比单纯放射治疗疗效更显著，其中放疗联合静脉注射激素比放疗联合口服激素效果更佳。Kim等[33]对127例活动期TAO患者进行临床观察，评估放射治疗联合糖皮质激素治疗和单纯用糖皮质激素治疗的疗效和安全性，随访观察1a，两种治疗方式的抗炎效果相似，但联合治疗组可以更好地减少眼外肌体积、改善眼球运动度，对降低炎症复发率更有优势。在此基础上，有学者进一步探讨联合免疫抑制和放疗治疗中重度TAO的临床效果，免疫组给予甲泼尼龙联合环磷酰胺冲击疗法，联合放射治疗组在免疫组的基础上给予放射治疗，结果显示，免疫组和联合放射治疗组的临床有效率分别80.85%、95.74%，差异有统计学意义(P<0.05)，且免疫组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值明显低于自身治疗前及联合组治疗后[6]。提示放射治疗联合免疫能抑制显著提高TAO的临床疗效，维持患者免疫功能，临床尚需进一步研究论证。

2.4放射治疗TAO的剂量选择国际推荐TAO放射治疗的常规方案为总剂量20Gy，共10次，疗程2wk，单次剂量2Gy[34]。放射线剂量过高，临床疗效无明显优势且会增加对周围正常组织的损害；剂量过低，临床难以取得满意的治疗效果。总放射剂量和单次放射剂量参数的选择有个体化差异，与患者年龄、基础病史、疾病严重程度等因素有关。目前关于放射治疗的最佳单次剂量和分割方式仍在进一步的探索中。

2.4.1低剂量放射治疗良性病变遵循最低有效剂量的原则[35]，大量研究发现采用延长分割的低剂量放疗方案(单次放射剂量<2Gy)，可以取得良好的疗效以及减少晚期并发症的发生。Kahaly等[36]比较了长疗程低剂量放疗方案和常规疗程标准剂量放疗方案在中重度TAO患者中的疗效和安全性，其中长疗程低剂量放疗A组(总剂量20Gy/20次/20周，1Gy/次)，常规疗程低剂量放疗B组(总剂量10Gy/10次/2周，1Gy/次)，常规疗程标准剂量放疗C组(总剂量20Gy/10次/2周，2Gy/次)。观察24wk后，结果显示3组方案均有效，但长疗程低剂量放疗A组的软组织肿胀和眼球活动度改善最明显，并未出现不良反应。在此基础上，有研究进一步探索了缩短治疗疗程的低剂量放疗方案。Cardoso等[37]对18例TAO患者进行放射治疗(总剂量10Gy/10次/10周，1Gy/次)。观察随访6mo，结果证实总剂量为10Gy的低剂量放疗方案同样有效，治疗耐受性良好且未观察到治疗并发症。

2.4.2高剂量放射治疗也有研究者认为疗程过长可能会降低患者的依从性，放射治疗难以取得满意的疗效。有学者采用低分割放射治疗，缩短放射治疗疗程，提高单次放射剂量，研究探索高剂量(分割剂量>2Gy)放疗方案的有效性。Lee等[38]将28例TAO患者平均分为常规剂量放射治疗组(总剂量20Gy/10次/2周，2Gy/次)和高剂量放射治疗组(总剂量20Gy/5次/1周，4Gy/次)，观察研究1mo，结果显示两组患者在疗效以及并发症方面没有显著差异。因观察时间较短，临床需要长期随访来进一步明确高剂量低分割放射治疗的临床有效性以及晚期并发症。

2.5放射治疗TAO的并发症放射治疗眼病的同时，也可能会对周围正常组织产生不同程度的损害。并发症的发生与靶器官的易感性、照射的总剂量和单次剂量有关[14]。眼部组织中，视网膜、晶状体和泪腺更容易受到放疗副作用影响[39]。常见的并发症包括放射性眼表损伤、放射性白内障、放射性视网膜病变及放射性视神经病变等。

2.5.1放射性眼表损伤放射性眼表损伤常累及结膜、角膜、泪腺、眼睑等眼表组织。放疗后常见的急性反应包括眶周水肿、结膜充血、视物模糊等。5%～15%患者出现照射区域皮肤刺激或脱发[40]。Sobel等[41]报道，7%～25%患者出现干眼。这些轻微的副作用通常在放射结束后自行缓解[42]。Kahaly等[36]报道，常规剂量放疗组(总剂量20Gy/10次/2周，2Gy/次)36%患者发生放射性结膜炎，低剂量放疗组(总剂量20Gy/20次/20周，1Gy/次)未见放射性结膜炎的发生，低剂量放疗方案更安全。

2.5.2放射性白内障人类晶状体对放射线高度敏感，放射性白内障是常见的放射治疗并发症之一。放射性白内障的发生与总放射剂量、单次放射剂量、患者年龄、糖尿病病史、是否合并糖皮质激素治疗等影响因素有关。放射性白内障常发生在放疗后6mo到几年不等，平均为2a。

文献报道，晶状体的最小单次照射耐受剂量约为0.5Gy[43]。临床采用常规的放疗方案(总剂量20Gy，单次剂量2Gy)，据计算得出，晶状体单次受照射剂量理论值低于0.3Gy，故放射性白内障的发生率低[44]。Petersen等[45]研究观察，156例患者接受常规放射治疗，随访34mo，没有观察到继发性放射性白内障发生。Marquez等[46]回顾分析184例接受放射治疗的患者，随访11a，22例(12%)患者发展为白内障。受患者年龄、是否合并糖皮质激素治疗、吸烟等干扰因素影响，放射性白内障的发病率尚不能真实评估。

2.5.3放射性视网膜病变放射性视网膜病变(radiation retinopathy，RR)是以血管阻塞为特征的一种慢性迟发性进展性的视网膜血管病变，是放疗后视力受损的原因之一[47]。RR的发生与放射剂量、分割方式、防护措施与个体差异有关[48]，其中患有糖尿病、高血压或接受过化疗的患者更容易诱发RR[49]。研究发现，RR常发生在放疗结束后6mo～3a[50]。总放射剂量低于30Gy时不易发生RR[51]。目前常规使用的放疗总剂量为20Gy，相对视网膜血管是安全的。Polak等[52]研究观察，在常规剂量(总剂量20Gy/10次/2周，2Gy/次)放射治疗后，3例TAO合并糖尿病的患者在放疗结束后2～3a发展为RR。Marcocci等[53]报道2例(1%)患者在放射治疗后发生RR，其中2例患者均患有高血压病，1例患者合并糖尿病。也有个体报道，1例患者接受常规剂量放射治疗后15a发生RR[54]。RR的发病率可能会随着放射治疗的广泛应用而增加。因此临床需要评估患者的全身基础疾病情况，选择个性化的放疗方案，操作中严格把握放射剂量，治疗后对患者长期随访监测。

2.5.4放射性视神经病变放射性视神经病变(radiation induced optic neuropathy，RION)是放射损害导致的迟发性、慢性进行性视神经病变，以突发性无痛性视力丧失为主要表现，是一种罕见的放疗后并发症[55]。RION的发生率可能与高龄、合并化疗、糖尿病和已存在的视神经病变等因素有关[56]。据文献报道，RION多发生在放射治疗后10～20(平均18)mo[57]。放射总剂量超过50Gy或单次剂量大于2Gy时，容易诱导放射性视神经病变的发生[58]。Sánchez-Orgaz等[59]报道1例TAO合并糖尿病的年轻患者接受放射治疗(总剂量20Gy/10次/2周，2Gy/次)，3mo后发生RION。EUGOGO指出，严重高血压病或糖尿病视网膜病变是眼眶放射治疗的绝对禁忌证，而没有视网膜病变的糖尿病应被视为相对禁忌证[60]。考虑到放射治疗后有继发肿瘤的风险，临床应该尽量避免对35岁以下的患者采用放射治疗。尽管存在一定的不良反应，但放射治疗总体上有较好的安全性和耐受性。

3 结语与展望

放射治疗是中重度活动期TAO患者的有效治疗方式，能明确抑制炎症、减轻眼眶软组织肿胀、缓解眼球突出症状，从而有效地提高患者的生活质量。大量临床研究表明，放射治疗能延缓疾病进展减少手术介入，与糖皮质激素联合治疗具有协同作用，可作为不耐受糖皮质激素或有激素禁忌证患者的替代疗法。

放射治疗有并发症的风险，但只要遵循严格的纳入标准以及规范的操作方案，放射治疗仍是安全的治疗方式。随着放射治疗技术的进步，放疗的精准性和安全性不断提高，极大地改善了患者的生活质量。放射治疗的临床方案、治疗剂量选择和分割方式尚没有最佳标准，临床需要与患者的个人体质、生活习惯、全身基础疾病以及用药情况等相结合，灵活选择个性化的放射治疗方案，并进行长期随访观察，警惕晚期并发症的发生。