彭金英，赵桂玲

0 引言

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion, RVO)是仅次于糖尿病视网膜病变的第二常见的视网膜血管疾病，包括视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion, BRVO)和视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion, CRVO)。据报道，全球RVO患病人数超过1600万，其中CRVO患者约250万[1]。CRVO的治疗主要包括曲安奈德[2]、地塞米松玻璃体内植入剂[3]、抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)药物[4]、视网膜激光光凝治疗[5]等。研究显示[6]，在RVO患者进行雷珠单抗治疗中，12mo时视力提升≤6个字母的约占30.2%，视网膜中央厚度降低≤30%的约占27.9%，表明仍有1/3的患者对抗VEGF治疗应答不佳，治疗后最佳矫正视力(BCVA)无明显改善。此外，有数据显示[7]，CRVO相关黄斑水肿(macular edema, ME)患者在抗VEGF治疗随访2a的过程中，41.2%患者实现了ME消退，且未观察到复发，30.7%患者ME消退但易复发，28.1%患者始终表现出ME。Busch等[8]同样发现，在接受地塞米松植入剂治疗的CRVO患者，67.7%的患者在24mo后视力增加<10个字母，甚至36.9%的患者丢失≥5个字母。尽管关于CRVO的研究总体结果良好，但是仍有部分CRVO患者治疗反应差甚至无应答，而频繁的玻璃体腔注药对患者和社会而言都是沉重的经济负担。因此，早期识别影响CRVO解剖及视功能预后的相关因素，对患者进行个体化治疗至关重要。

1 与预后相关的全身因素

CRVO的病因较为复杂，常与高血压、糖尿病、动脉硬化、高血脂等有密切关系[9-11]。Pacella等[12]发现高血压不仅与CRVO的发生有关，而且与CRVO病情严重程度有关，伴有高血压的CRVO患者ME程度明显更严重。对此，有研究者认为，改善全身性的高血压可降低视网膜静脉压,对改善CRVO患者的ME具有重要意义[13]。但也有学者持不同意见，认为高血压与CRVO患者的视力预后无关[14]，甚至有学者认为高收缩压对改善CRVO抗VEGF治疗预后更有益[15]。因为高收缩压可以增加视网膜血流灌注，使原来增加的视网膜血管阻力降低、并且提高血流速度，从而改善视网膜缺血状态。

CRVO是视网膜静脉主干发生循环障碍，与全身及眼部血管情况密切相关。研究发现，合并颈内动脉疾病和糖尿病视网膜病是影响CRVO患者预后重要的危险因素，在接受抗VEGF治疗的CRVO患者中，最终BCVA<20/200与合并颈内动脉疾病和合并糖尿病视网膜病变显著相关[16]。可能是因为与动脉硬化相关的颈内动脉疾病和糖尿病微血管病加速了视网膜微循环的恶化。

不同年龄的CRVO患者发病原因可能存在差异，年轻患者多考虑与炎症因素相关，老年患者大多是血管血流异常，二者预后可能存在差异。因此有学者关注了年龄与CRVO预后的关系。Rothman等[17]发现年轻CRVO患者的视力好于老年患者，黄斑囊样水肿发生率较低，在最终随访时，与老年患者相比，年轻患者接受的总玻璃体内注射次数较少，并且具有更好的终末视力。这与另一项回顾性队列研究结果相似[18]。大多数学者都认为低龄是CRVO患者预后较好的预测因素[16,19-20]。

CRVO是一种与全身情况密切相关的疾病，全身治疗主要针对高血压、糖尿病和其他潜在的危险因素，控制和管理全身情况对视力预后有着至关重要的作用。

2 与预后相关的传统评估指标

近数十年的研究一直致力于识别可预测CRVO视力结局和继发性并发症的因素。基线视力、视野、相对传入瞳孔缺陷、视网膜电图这四项功能测试已经用作评估CRVO患者缺血状态的临床测试[21]。而与非缺血性CRVO相比，缺血性CRVO与更差的视力结果有关[22]。

CRVO的视网膜病变范围、程度均比BRVO更严重，因此基线视力多显著下降，研究表明，基线视力可预测CRVO患者的视力预后。Yiu等[23]发现基线BCVA较差的CRVO患者在治疗后有更大的视力提高。这与SCORE2研究报告的结果相似[20]。他们认为这很可能是由于天花板效应，即从较高的基线视力开始治疗对视力改善的空间更小。因此对于基线视力差的患者，应该及时治疗，不应延误。相反地，Nagasato等[16]则认为基线视力差的CRVO患者，尽管进行抗VEGF治疗，但视觉效果可能仍然极差。基线视力差的CRVO患者往往提示视网膜缺血严重，这种情况下治疗效果多数不理想。

电生理是一种客观的功能测试，对于区分缺血性和非缺血性CRVO有很大意义。Severns等[24]发现，在CRVO患者中30Hz闪烁ERG的隐含时间的延长与视网膜缺血的程度相关，这种延长对于预测虹膜和房角新血管形成的发展具有有用的价值。此外，Nishimura等[25]发现fmERG的a波和b波的幅度以及∑OPs与CRVO患者接受阿柏西普治疗第12mo的BCVA显著相关，表明fmERGs可以预测CRVO抗VEGF治疗的视力预后。

近年来，评估CRVO视力预后的研究大多数集中在光学相干断层扫描(optical coherence tomography, OCT)、荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)及光学相干断层扫描血管成像(optical coherence tomography angiography, OCTA)上。

3 OCT

OCT是CRVO常用的检查方法，能以无创、重复的方式清晰地显示视网膜和脉络膜的各个层次，可用于CRVO患者的诊断和随访。既往研究显示，基线中央视网膜厚度(central retinal thickness, CRT)是预测视力增益的一个重要因素，较高的基线CRT与视力的更好改善有关[26]。临床上常用CRT作为判断疗效的主要指标，近年来，越来越多的研究集中于OCT的形态学参数，以提供定性特征来预测CRVO患者的预后。

3.1视网膜内层紊乱视网膜内层紊乱(disorganization of retinal inner layers, DRIL)定义为神经节细胞层-内丛状层(ganglion cell layer-inner plexiform layer, GCL-IPL)复合物、内核层、外丛状层(outer plexiform layer, OPL)的内层视网膜层次结构紊乱。近年来DRIL作为评估CRVO预后的OCT参数变得流行。一项回顾性队列研究表明[27]，基线时更大的DRIL范围与较差的基线BCVA相关，在随访的每个时间点进行的多变量分析中，DRIL是唯一与BCVA显著相关的参数，基线DRIL与基线BCVA以及治疗后8mo的BCVA相关。另外，Wang等[28]证明了DRIL的存在与CRVO相关ME患者的对比敏感度减少显著相关。多数学者认为，DRIL的存在与较差的视力显著相关[29-31]。DRIL代表视网膜内层细胞的紊乱或破坏，包括双极细胞、无长突细胞或水平细胞，当存在DRIL时，说明视觉信息从光感受器传输到神经节细胞的通路被破坏[32]。相反地，Segal等[33]研究发现，DRIL和最终视力之间的没有显著相关性。关于DRIL在CRVO中的病理机制需在未来的研究中进一步阐明。

3.2视网膜高反射灶视网膜高反射灶(hyperreflective foci, HF)被定义为视网膜上存在小的离散的、界限清楚的点状病变，其反射率等于或大于OCT上的视网膜色素上皮带。HF主要存在于视网膜外层和RPE附近，但也散布到所有视网膜层。早前的研究就指出了基线OCT视网膜下HF的数量可能预测年龄相关性黄斑变性和息肉状脉络膜血管病治疗后的最终视力[34]。Chatziralli等[35]也指出，HF与糖尿病视网膜病变以及视网膜静脉阻塞等引起的ME患者较差的视力结局相关，并且地塞米松玻璃体植入剂和抗VEGF药物的治疗可以使HF消退。近年来，Mo等[36]研究也发现，在CRVO相关ME患者中，视网膜外层中HF的基线数量与抗VEGF治疗后最终BCVA相关，HF是最终视力结果不佳的相关因素。与外界膜发生破裂的CRVO患者对比，存在完整外界膜的视网膜中HF数量远少于前者，这说明HF与光感受器的破坏可能有关。也有学者认为在CRVO中，HF反映了由于血-视网膜屏障破坏而引起的液体外渗，最终导致硬性渗出和ME，可以反映疾病的活动程度[37]。而Framme等[38]则认为HF可能是白细胞或RPE细胞，提示炎症活动。尽管关于HF潜在的机制尚不明确，但是对HF开展的相关临床研究为预测CRVO预后提供了新的研究方向。而对于存在HF的CRVO患者来说，地塞米松植入剂等激素治疗或许是一种更有效的治疗方案。

3.3视网膜外层结构紊乱视网膜外层结构包括外界膜(external limiting membrane, ELM)和椭圆体带(ellipsoid zone, EZ)，是感光细胞层的高反射带，被证明是视觉效果的最佳预测指标。而视网膜外层结构紊乱表现为ELM和EZ的连续性中断。LEAVO研究表明[19]，基线处完整的EZ是良好最终视觉结果的预测指标，基线EZ完整性的丧失是一个较差的预后指标，绝对完整的中央凹下EZ是100周时BCVA评分>70个字母的预测因素。另一项回顾性研究同样表明，ELM和EZ完整性的破坏是CRVO患者接受雷珠单抗治疗后最终视觉结果的负面预测因素[39]。此外，Ozer等[40]发现如果中心凹下1mm2区域EZ的破裂长度超过500μm，将导致最终随访时视觉效果不佳。同时他们发现视网膜下液与EZ和ELM的破坏密切相关，表明视网膜下液的发生机制可能同时造成视网膜外层结构的破坏，视网膜外屏障的破坏导致光感受器功能障碍。Segal等[33]则确定了基线EZ中断与贝伐单抗治疗后随访1a时的BCVA的恶化相关，作为预测CRVO治疗反应的重要标志。EZ和ELM层结构紊乱考虑与光感受器细胞、长时间ME和黄斑缺血相关，结合OCTA进一步了解ME、黄斑毛细血管无灌注与光感受器丢失之间的病理生理相互作用至关重要。

3.4视网膜下液视网膜下液(subretinal fluid, SRF)又称为浆液性黄斑脱离，为视网膜神经上皮外侧和RPE间渗出液的积存。可能是由于血-视网膜屏障破坏引起，RPE细胞紧密连接的损伤或RPE泵受损而导致液体积存。基线SRF对预测CRVO视力结局有着不同的说法。SHORE 4期研究对CRVO患者基线特征进行事后分析，发现基线SRF的存在与雷珠单抗治疗后早期视力改善至20/40或更好的视力相关[41]。而Segal等[33]则表明基线SRF和最终视力之间的没有显著相关性。同样，Ozer等[40]也指出基线SRF无法预测最终视力结果，但他们发现，初次就诊时SRF的存在强烈预测了最终随访时EZ和ELM的破坏长度，从而间接导致了不良的视力结果。这种结果可能是视网膜色素上皮细胞分离从而发生的光感受器变性造成的。研究表明，伴有SRF的糖尿病ME患者对地塞米松植入剂的反应更好[42]。但尚未有研究发现在伴有SRF的CRVO患者中,抗VEGF药物治疗反应与地塞米松植入剂治疗反应存在差异。

3.5脉络膜厚度脉络膜参与维持视网膜外层的灌注，并且是黄斑中央凹代谢交换的来源。Tsuiki等[43]证明，与正常眼对比，CRVO患眼的脉络膜厚度明显更厚，他们认为这与VEGF引起的血管扩张和血管通透性的增加有关。基线脉络膜厚度已被证实可作为糖尿病ME及渗出性年龄相关性黄斑变性抗VEGF治疗反应的预测指标[44-45]。目前评估脉络膜厚度作为CRVO患者抗VEGF治疗反应的预测指标的研究很少。Rayess等[46]研究指出，更高的基线脉络膜厚度是CRVO患者抗VEGF治疗短期视力改善的正面预测因素，并发现抗VEGF治疗后脉络膜厚度的变化幅度与视觉和解剖结果相关，表明该参数可作为CRVO抗VEGF治疗的预测因素。当CRVO发生时，这些患者的脉络膜流量增加和脉络膜扩张更显著，从而导致脉络膜厚度增加更显着，静水压升高，导致浆液性视网膜脱离，同时浆液性视网膜脱离也是CRVO患者接受抗VEGF治疗后视网膜解剖恢复更好的相关因素[47]。目前脉络膜厚度与CRVO的关系仍存在争议，需多中心大样本的随访观察进行研究。

4 FFA

传统FFA能观察到30°或50°视网膜范围，根据7个标准视野的分类来显示一些视网膜疾病的严重程度。早在1996年，Glacet-Bernard等[48]就发现CRVO患者初次就诊时视网膜循环时间虽未发现具有预后价值，但随访结束时的视网膜循环时间与视网膜缺血的发展、视力预后不良或持续性ME的风险相关。根据FFA中的无灌注区域大小，可将CRVO分为缺血性和非缺血性CRVO，研究表明，与非缺血性CRVO相比，缺血性CRVO与视力预后不良有关，并且发生新生血管性青光眼等继发性并发症的风险更高[49]。数十年来，FFA一直是诊断CRVO的金标准，并在治疗和随访过程中起到了不可或缺的作用。

如今，随着超广角荧光素血管造影(ultra-widefield fluorescence angiography, UWFFA)技术的进步，可以将视网膜周边成像到锯齿缘，单张图像最多可捕获200°或82%的视网膜，被广泛应用于全视网膜或周边视网膜疾病[50]。一项前瞻性研究发现玻璃体内雷珠单抗注射的总数与周边视网膜无灌注区域的大小之间存在显著相关性，具有周边视网膜无灌注的CRVO患者比没有周边视网膜无灌注的患者接受了更多的玻璃体内注射次数来治疗ME[51]。此外，UWFFA还出现了一些新的评价指标，如缺血指数(ischemic index, ISI)、渗漏指数(leakage index)等[52-53]。ISI是指无灌注区面积与有灌注区视网膜面积的比值，渗漏指数是指渗漏面积与各区域视网膜面积的比值。研究发现，CRVO患者中UWFFA的渗漏指数与CRT显著相关,并且越靠近黄斑中心，渗漏指数与CRT的相关性越强[54]。与视网膜缺血相比，渗漏指数可以更准确地反映炎症和VEGF的水平，可能是评估疾病活动性和治疗反应的优选指标。Akshay等[55]则指出，ISI≥35%组的基线和最终视力明显更差。并且在随访的第一年期间发生缺血型CRVO的可能性明显高于ISI≤35%组，两组在随访的第1a期间注射了类似数量的抗VEGF药物。同样地，Berry等[31]发现基线时较大的ISI与基线视力和随访12mo时的视力较差相关，并且基线时ISI值可预测最终随访时DRIL发展的程度，这说明DRIL的病理机制可能与视网膜缺血状态相关。这些评价指标虽然在CRVO发病机制中的作用需要进一步完善，但其在临床诊疗过程尤其是预后监测中具有重要意义。尽管FFA长期以来被认为是评估视网膜血管细节的最佳方法，但是它是一种侵入性检查，而且不能区分浅表和深层的视网膜血管网络。

5 OCTA

OCTA是一种无需造影剂注射的情况下对视网膜血管系统的所有层次进行成像的技术。OCTA除了能对视网膜浅层和深层毛细血管、外层视网膜和脉络膜毛细血管进行分层外，还可以对视网膜微血管结构的定量研究。研究表明CRVO患眼的浅层和深层黄斑中心凹无血管区(foveal avascular zone, FAZ)面积大于正常眼，浅层和深层旁中心凹血管密度(vascular density, VD)低于正常眼，并且浅层FAZ面积与BCVA呈负相关，浅层和深层旁中心凹VD与BCVA呈正相关[56]。然而我国一项研究发现CRVO治疗前后的BCVA与任何OCTA参数之间都没有相关性[57]。考虑到CRVOME的屏蔽效应，限制了OCTA图像的采集，因此也有学者比较ME消退后的OCTA参数与CRVO预后之间的关系。Winegarner等[58]发现在玻璃体内注射阿柏西普后，视网膜浅层毛细血管丛(superficial capillary plexus, SCP)和视网膜深层毛细血管丛(deep capillary plexus, DCP)灌注更好、缺血更少的CRVO患者具有更好的视力。此外，SCP和DCP的灌注与治疗前FFA测量的ME和黄斑缺血呈负相关，与光感受器完整性呈正相关。SCP和DCP影响视力机制可能与以下相关，双极细胞、无长突细胞和神经节细胞在SCP深处形成突触，感光轴突末端在DCP深处与双极细胞和水平细胞形成带状突触，支持负责从光感受器到神经节细胞的视觉信息传输的突触连接[59]。当发生SCP或DCP灌注不足时，可能发生突触连接处的营养缺乏并导致视力下降。同样，在接受阿柏西普治疗的CRVO患者中，表层和深层黄斑无灌注区域(nonperfusion area, NPA)的扩大与视力受损和黄斑敏感性降低显著相关[60]。此外，研究显示经过抗VEGF治疗后CRVO患者的视乳头区VD、DCP和SCP的灌注区域有所改善[61]。尽管OCTA仍然存在一些局限性，但它能详细地评估中心凹旁的微血管结构，并提供视觉预后信息。

6 生物标志物

关于CRVO生物标志物主要为存在于房水、玻璃体的眼内标志物。目前多数研究集中于房水生长因子和炎症因子[62]，包括VEGF、白细胞介素(IL)-6、IL-8、IL-12、房水内皮素-1(endothelin-1, ET-1)、脂质运载蛋白-2(LCN-2)、抵抗素等。

6.1VEGF VEGF被认为是CRVO相关ME发病机制的关键参与者。不同患者的VEGF水平差异很大，缺血性CRVO患者的眼内VEGF浓度明显高于非缺血性CRVO患者，ME的严重程度也与VEGF的水平相关，房水中VEGF水平较高，提示ME更严重[63]。研究发现[64]，CRVO相关ME患者在抗VEGF治疗后VEGF降低，并且经过抗VEGF治疗后房水中VEGF水平的变化与ME的降低水平及BCVA的改善呈显著负相关[65]。Yong等[66]首次确定了较高的VEGF水平是雷珠单抗治疗后CRT恢复较快的指标。房水中VEGF水平可能是评估CRVO治疗反应的有用标志物。

6.2炎症因子CRVO相关ME患者眼内多种炎性细胞因子水平升高，并且已证明它们与视网膜厚度相关[67]。部分CRVO患者在抗VEGF治疗后视力没有改善，原因可能是ME由炎症因子而不是VEGF引起的。IL-6是RVO-ME中一个重要的炎症因素，它可以通过上调VEGF间接增加CRVO患者的血管通透性，从而引起ME[65]。另外，血管内皮细胞暴露于缺氧和氧化应激状态可诱导IL-8的产生，作为一种炎性细胞因子，IL-8能激活中性粒细胞和T细胞。有研究显示[66]，RVO相关ME患者治疗前CRT与房水VEGF、IL-8和IL-6水平呈正相关，提示血管生成因子和促炎因子的相互作用诱导RVO相关ME，并与其严重程度相关，房水中IL-8、IL-6水平较高，提示ME更严重。并且较高水平的房水IL-6、IL-8是抗VEGF治疗后ME反弹和复发的预测指标[62]。抗VEGF治疗后血管生成和炎性细胞因子之间的平衡被破坏，以及伴随着一些患者炎性细胞因子水平的过量，可能导致ME反弹，在反弹性ME期间，从抗VEGF药物转向地塞米松植入剂治疗可能更有效。

此外，一些学者发现，在CRVO中，较高的房水抵抗素和LCN-2水平与抗VEGF治疗后的视力改善不佳相关[68]。抵抗素和LCN-2参与机体内多种炎症过程，当房水内抵抗素和LCN-2水平升高时，可能导致CRVO患者的血管和神经元损伤。因此，对于初始患者进行VEGF、炎症因子等细胞因子的房水检测，有利于判断CRVO的病因是由炎症因素引起或其他生长因子引起的，不仅有助于临床医生为患者选择一种更针对性，更有效的治疗方案，还能为CRVO的治疗带来新的方向。

7 小结

目前，CRVO的治疗取得重要进步，很多患者获得了良好的视力，致盲比例大幅下降。但部分患者视力预后差，反复发作，ME持续存在，预测未来BCVA的影像标志物及生物标志物可能会显著改善风险评估和管理决策。临床工作中根据患者不同的临床特征选择不同的药物和手段进行个体化治疗，能够更加有效地治疗和管理CRVO患者。未来的研究除了进一步识别影响视功能预后的基线标志物外，还应进一步探讨不同临床特征的CRVO患者的最佳治疗策略。