刘广志

患者王某，青年女性，23岁，既往体健，因“发热、皮疹、咽痛20 d”于2020年4月6日入住潍坊市中医院风湿免疫科。患者20 d前无明显原因出现发热，体温最高38.5 ℃，无寒战，伴咽痛、全身关节疼痛，第二天出现全身红色皮疹，无咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻，予当地诊所静滴“头孢曲松、左氧氟沙星”等药物，效果差，遂收入院。症见：发热，咽痛，全身红色皮疹，全身关节疼痛，无咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻，无尿频、尿痛，食欲差，睡眠可。入院后行相关检查：血常规示：WBC 18.61×109/L、N 16.21×109/L、PLT 230×109/L、血红蛋白120 g/L，CRP 35 mg/L，血清铁蛋白>2 000 μg/mL，血生化指标：ALT 352 U/L，AST 220 U/L，ALP 260 U/L，GGT 280 U/L，TBil 70 μmmol/L，降钙素原正常，巨细胞、EB 病毒抗体阴性，抗核抗体谱、抗CCP抗体、类风湿因子阴性，CEA、AFP、CA199阴性，血脂正常，凝血四项正常，甲状腺功能正常，血清铜蓝蛋白正常，病毒性肝炎系列阴性。胸+全腹部+盆腔CT示：脾大。骨髓穿刺活检未见明显异常。查体：全身可见红色皮疹，咽部扁桃体无肿大，脾肋下2 cm可及。结合病史及化验考虑成人Still病，予甲强龙联合甲氨蝶呤治疗。患者发热、皮疹、咽痛等症状逐渐好转，血常规白细胞下降至正常，复查肝功能仍异常，ALT 450 U/L，AST 260 U/L，ALP 260 U/L，GGT 300 U/L，TBil 70.5 μmmol/L，风湿科医师考虑不除外甲氨蝶呤引起肝损伤，故停用甲氨蝶呤，单用激素治疗。后患者复查肝功能较前好转，其他症状消失，于2020年4月30日出院，口服泼尼松维持治疗。出院后患者逐渐出现乏力，皮肤巩膜黄染，5月7日又出现发热，意识稍模糊，5月10日入住我科。完善检查示：血常规WBC 2.1×109/L，PLT 50×109/L，血红蛋白89 g/L，CRP 15 mg/L，血清铁蛋白>2 000 μg/mL，血生化指标：ALT 1 080 U/L，AST 560 U/L，ALP 220 U/L，GGT 180 U/L，Alb 27.0 TBil 220.8 μmmol/L，DBil 123.6 μmmol/L，血肌酐160 μmmol/L，凝血酶原时间28 s，凝血酶原活动度32%。EB病毒DNA<500，病毒性肝炎系列阴性，降钙素原正常，甘油三酯高(12.5 mmol/L)。腹部CT示：脾大。复查骨髓穿刺：可见吞噬细胞及吞噬血细胞现象。查体：精神差，意识稍模糊，记忆力、计算力下降，身目重度黄染，脾肋下2 cm可及。诊断为：(1)急性肝衰竭；(2)噬血细胞综合征；(3)成人Still病。予保肝、营养支持、输白蛋白、血液制品、继续应用甲强龙及对症处理。经治疗患者意识不清逐渐加重，转入我院ICU行人工肝治疗，后患者出现呼吸困难，行气管插管呼吸机辅助呼吸。病情仍加重，化验肝功能、凝血仍差，血常规WBC 1.5×109/L，PLT 19×109/L，血红蛋白85 g/L。5月17日转入山东大学齐鲁医院ICU继续治疗，期间出现肺部真菌感染，考虑曲霉菌感染，予伏立康唑口服。5月26日脱离呼吸机，5月27日意识转清，6月17日转回我院感染科。经治疗患者病情好转，血细胞、铁蛋白恢复正常，肝功能基本恢复正常，肺部感染好转，于2020年6月27日出院。嘱继续予泼尼松、甲氨蝶呤、伏立康唑(3个月后停)口服，并风湿科随诊。1个月前复查相关指标正常，患者病情稳定。

讨论成人Still病(AOSD)好发于青少年，是一种病因不明的以高热、皮疹、关节炎或关节痛为主要临床表现，并伴有肝、脾肿大，血粒细胞增高等系列受累的一种临床综合征。该病可发生严重的并发症如急性肝功能衰竭、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)或噬血细胞综合征等[1]。其诊断参照日本Yamaguch标准。该患者入院时发热超过1周，典型皮疹、关节痛，白细胞18.61×109/L、咽痛、脾大、血清铁蛋白增高，类风湿因子及抗核抗体谱阴性，且排除了血液、肿瘤、感染性疾病等，符合诊断标准。治疗上应用糖皮质激素、免疫抑制剂、免疫球蛋白、生物制剂等可取得良好效果。该患者前期应用甲强龙和甲氨蝶呤治疗，但复查血生化指标发现肝功能损害略加重，遂停甲氨蝶呤，单用激素治疗，导致Still病病情控制不佳，是发生继发噬血细胞综合征及导致急性肝衰竭的因素。目前研究发现，单核-巨噬细胞活化是AOSD 发病的重要环节，活化的单核-巨噬细胞生成大量细胞因子，参与疾病的发生、发展，若病情控制不佳，会发生噬血细胞综合征[2]。噬血细胞综合征(HPS)是一组多种致病因素导致活化的淋巴细胞和组织细胞增生，分泌大量炎症性细胞因子所引起发热、肝脾肿大、肝功能异常、凝血障碍和全血细胞减少为表现的凶险的综合征。该患者5月10日第二次入院时发热、全血细胞减少、脾大、铁蛋白高、甘油三酯升高，骨髓穿刺可见吞噬细胞，符合HPS-2004年诊断标准。其中继发HPS最常见。继发性噬血细胞综合征可由感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等引起[3]。在感染因素中，EB病毒感染最为常见。该患者完善骨髓穿刺除外恶性血液病，且行EB病毒抗体检测、EB病毒DNA检测均阴性，故此患者为HPS继发噬血细胞综合征。成人Still病合并肝损伤临床上较常见，原因可能与疾病的变态反应有关，肝损伤多发生于疾病的急性期，暴发性肝衰竭也有发生[4]。也有学者[5]对患者肝组织进行活检发现：未见到肝坏死及坏死后表现，进一步说明随着病情好转，肝损伤逐渐缓解，一般无慢性病变。该患者发病急骤，病情凶险，但经积极治疗，恢复也较快，符合报道。总之成人Still病急性期治疗要及时规范，警惕发生噬血细胞综合征及并发肝衰竭。