俞楼 陆伦根

遗传性胆汁淤积性肝病是指一类由遗传因素造成胆汁形成、分泌和排泄障碍，胆汁不能正常流入十二指肠而进入血液导致的临床症候群[1]。遗传性胆汁淤积性肝病由基因变异所致，常见于儿童，随着基因检测技术的普及，过去很多被认为是特发性胆汁淤积性肝病的成人患者最终被诊断。临床表现为瘙痒、乏力、黄疸和不同程度的肝外表现，严重者可致肝硬化、肝癌、肝衰竭。遗传性胆汁淤积性肝病诊断主要依赖于基因检测和病理学检查。该类疾病的治疗手段十分有限，新近被批准的药物为患者和肝病医生带来了曙光。

一、家族性肝内胆汁淤积症(FIC)

FIC是一组常染色体隐性遗传疾病，常从新生儿起病，成人亦可发病。FIC约占婴幼儿胆汁淤积症9%～13%，发病率约1/5万～1/10万，男女无明显差异[2]。FIC主要临床表现是胆汁淤积、肝肿大、凝血障碍、瘙痒、发育不良，最终发展为肝硬化、肝衰竭，以严重瘙痒最为常见。FIC包括1～6型及新发现的基因型，分别由ATP8B1、ABCB11、ABCB4、TJP2、NR1H4、MYO5B和USP53基因突变导致肝细胞毛细胆管转运体异常所致。FIC 1、2、4、5、6型及USP53等以低谷氨酰转肽酶(GGT)，FIC 3型以高GGT为特征。FIC患者查体可见明显的皮肤抓痕，胆管造影术显示肝内或肝外胆管通畅。该病多表现为连续的疾病谱，从“良性”BRIC到严重型 PFIC，肝组织学表现肝细胞或毛细胆管内胆汁淤积，多不伴胆管增生，可显示肝纤维化，最终发展为肝硬化和肝衰竭；部分病例可呈反复发作的自限性严重瘙痒和胆汁淤积，每次发作可持续数周至数月，然后有数月或数年的无症状，因此称为 BRIC。BRIC 在发作时肝组织学表现肝细胞或毛细胆管内胆汁淤积，但无明显纤维化；发作间期肝组织学和肝功能正常。最初认为尽管每次BRIC发作很严重，但不会发生进行性肝损伤和肝硬化，然而后来观察到一些所谓的 BRIC 病例反复发作，同样会进展为终末期肝病。因此目前有提出将“良性”这一词语删除。也有作者观察到一些 FIC 病例仅在婴儿期出现胆汁淤积症，无反复发作，叫做暂时性婴儿胆汁淤积症。

FIC1又称作Byler病或FIC1缺陷病，由ATP8B1基因的双等位基因突变造成，FIC1的基因型和表型关系不密切。FIC1基因同时在多种肝外上皮细胞中表达(肠道、胰腺、肺和内耳等)，FIC1缺陷还会导致腹泻、胰腺疾病、肺炎、异常出汗、听力障碍和生长不良[3]。此外，FIC1缺陷与复发性肝内胆汁淤积症(BRIC1)以及妊娠1型肝内胆汁淤积症(ICP-1)有关。早期组织学表现肝小管胆汁淤积和肝板破坏伴巨细胞变，晚期表现为胆汁性肝硬化。电镜显示毛细胆管内有粗颗粒胆汁(Byler胆汁)、微绒毛减少、毛细胆管膜中断。

FIC2又称作胆盐输出泵(BSEP)缺陷病，由编码BSEP的ABCB11基因突变造成。BSEP缺陷导致结合胆汁酸在肝细胞滞留，导致肝功能损伤、肝癌发生。ABCB11基因突变还可致FIC2或ICP。FIC2有病情快速进展风险，可表现为严重瘙痒、早期肝衰竭和肝、胆管、胰腺癌[4]。FIC2肝组织学表现为毛细胆管内胆汁淤积、巨细胞变、小叶炎症和纤维化等。FIC3也被称为多药耐药蛋白(MDR3)缺陷病，由ABCB4基因突变导致。与其他类型FIC不同，MDR3缺乏使磷脂酰胆碱不能从肝细胞转运至毛细胆管导致高GGT。FIC3的临床表现、组织学和预后具有高度变异性，临床可表现为严重的新生儿胆汁淤积症、ICP、肝硬化或肝衰竭等，常需要早期肝移植。一项关于38例FIC3患者的研究中，26例儿童时期发病患者中有50%需要肝移植，而成年后发病则无需行肝移植术[5]。肝组织学以胆管增生和炎细胞浸润为主，进展期表现为肝硬化。

FIC4 是2014年Sambrott等[6]首先报道由TJP2基因突变所致。TJP2缺陷与紧密连接蛋白claudin-1减少有关，导致细胞间连接结构破坏、胆汁漏入肝实质。此外，USP53基因和TJP2有相互作用，其缺陷还可伴有听力障碍。FIC4基因型与表型相关，常需要早期肝移植。FIC 5是2016年首先报道由编码核受体FXR的NR1H4基因突变所致。FXR是维持胆汁酸平衡关键蛋白，NR1H4 基因缺陷可表现为严重新生儿胆汁淤积、凝血障碍或肝衰竭。FIC6则2017年首先发现由MYO5B 基因缺陷引起，基因型表型密切相关，MYO5B功能完全缺失可引起微绒毛包涵体病，部分缺失可致BSEP不能准确定位引发胆汁淤积[7]。

基因检测是诊断FIC的金标准，肝脏病理学对诊断有重要价值。FIC一旦发病则进展迅速，预后不良。FIC突出表现为严重的瘙痒，常规药物如UDCA、抗组胺药或利福平对瘙痒疗效不佳。晚期治疗措施主要包括胆管分流术(BDS)和肝移植。UDCA可改善部分FIC3型患者肝功能。FIC既往无有效治疗药物，2021年下半年美国和欧盟批准用于治疗FIC所有亚型的回肠胆汁酸转运抑制剂(IBATi)Odevixibat。Odevixibat是一种强效、非全身性、具有最小的全身暴露并在肠道内局部发挥作用，代表了PFIC治疗策略的重要转变。

二、Alagille综合征

Alagille综合征(ALGS)是一种可累及多系统的常染色体显性遗传性疾病，常在婴儿期发病，该病以胆管减少或缺乏、胆汁淤积和不同程度的肝外器官受累(心血管系统、肾脏、眼睛、颜面和骨骼等)受累为特征，估计发病率1/3万～1/7万之间[8]。ALGS临床表现为严重的瘙痒、黄色瘤、脂溶性维生素缺乏、生长发育障碍等。肝脏病理学典型表现为小叶间胆管较少或缺乏。超过94%的ALGS患者检测到Jag1基因突变，2%～3%由NOTCH2基因突变引起。基因型和表型无明显相关，即使遗传相同基因突变的家庭成员的病情严重程度可不同，提示基因修饰可能起重要作用。研究表明，可作为非酒精性肝病肝纤维化进展期标志物的THBS2基因可能作为基因修饰影响疾病严重程度，但其机制不清。已在动物模型中发现两种可能的基因修饰，缺失Poglut1和Jag1基因可以改善小鼠模型胆管病表型，而缺乏SOX9基因可导致更严重的胆管发育异常[9-10]。ALGS主要治疗措施是对症处理和脂溶性维生素补充。近期，美国FDA批准了IBAT抑制剂Maralixibat治疗1岁以上ALGS患儿的胆汁淤积性瘙痒。Odevixibat也正被开发用于治疗该病。而基因修饰或基因治疗是否可用于治疗则需更多的临床试验去验证。

三、胆汁酸合成障碍

胆汁酸合成障碍(BASDs)是一类常染色隐性遗传病，BASDs主要由HSD3B7、AKR1D1、CYP7B1等基因突变导致合成两种主要胆汁酸(胆酸和去氧胆酸)所必需的酶存在缺陷。临床上以HSD3B7基因编码的3β-HSD缺乏最为常见[11]。BASDs约占儿童胆汁淤积的2%，该病以低GGT、血清胆汁酸水平为特征，临床表现为胆汁淤积、脂溶性维生素缺乏和发育迟缓，并且不同酶缺陷的临床表型略有不同。肝脏病理学表现为巨细胞变或慢性肝炎。BASDs诊断需要在血、尿胆汁酸分析基础上结合基因检测结果。该病尚无根治手段，主要以补充胆汁酸、脂溶性维生素及对症治疗为主，部分患者需肝移植。胆汁酸替代治疗疗效较好，因此早期确诊并尽早应用胆汁酸可明显改善临床症状，减少肝移植发生率。

四、胆道闭锁

胆道闭锁(BA)是一种严重的以肝外胆管阻塞为主要特征的新生儿肝病，欧美发病率为1/12 000～1/18 000[12]，我国尚缺乏相关数据。BA是儿科肝移植最常见的病因(40%～50%)，如不及时治疗，患儿2岁前即可出现肝衰竭或死亡。BA的病因和发病机制不清，可能与遗传易感性、病毒感染、毒素、血管损伤和胆管炎症、纤维化有关[13]。BA多为孤立性发病，10%患儿表现为胆管闭锁脾畸形综合征(BASM)。BA主要依靠胆道造影和肝脏病理学确诊，胆管细胞原纤毛减少和功能异常与其发病相关。BA不遵循孟德尔遗传定律，极少呈家族性发病。最近，研究人员通过全外显子组测序发现 PKD1L1基因突变与部分BA相关[14]。BA的标准治疗方法为尽早行Kasai手术(肝门空肠吻合术)，但胆汁淤积和肝纤维化在术后可能会持续进展，仅有部分患者达到自体肝存活，其余仍需接受肝移植。IBATi对治疗BA有一定的应用前景。

五、囊性纤维化相关肝病

囊性纤维化相关肝病(CFLD)是一种常染色体隐性遗传性疾病，由囊性纤维化跨膜电导调节因子(CFTR) 基因突变引起。CFTR蛋白特异性表达于胆管上皮细胞膜，其功能障碍可使细胞水、碳酸氢根离子跨膜运输受阻，胆汁黏稠度及pH改变，继而发生胆汁淤积[15]。CFLD的诊断缺乏金标准，其诊断主要依据肝囊性纤维化、生化异常、肝肿大及肝内多发囊性病变，而肝脏病理学价值不大。CFLD缺少有效治疗药物，UCDA可改善该病的生化和组织学指标，CFTR调节剂是治疗CFLD的关键药物，可能改变其自然病程[16]。

六、遗传性胆汁淤积性肝病的诊疗策略

肝脏病理学对诊断遗传性胆汁淤积性肝病具有重要价值，如ALGS组织学表现为小叶间胆管较少或缺乏，FIC1电镜下显示毛细胆管内粗颗粒胆汁。此外，肝脏病理学还可评估肝纤维化程度。但肝脏病理学作用在部分疾病中的作用有限，如部分胆汁淤积性肝病患者病理学表现不典型如巨细胞变、羽毛状变性，且不同疾病阶段病理学特征亦可不同。

基因诊断技术为遗传性肝病的诊断提供了更多工具。目前，基因检测技术已可明确诊断某些遗传性胆汁淤积性肝病如FIC、ALGS、CFLD等，可延迟或避免肝活检的必要性。基因诊断策略应首先根据临床表现行特异性基因检测，如患者符合特定疾病的诊断标准(如ALGS)，通常先对相关基因(Jag1、NOTCH2基因)进行测序。临床表型不典型者可行二代测序(NGS)明确相关基因突变。若NGS仍无法确诊或患者为更复杂表型，则建议行全外显子组测序。将来，基因学检测或可成为遗传性肝病诊断的必要条件。

遗传性胆汁淤积性肝病的治疗目的在于补充足够热量、改善症状、促进正常发育和预防并发症。治疗措施包括营养治疗、对症治疗、特异性治疗和肝移植等。治疗过程中需密切监测患者的生化、免疫、生长发育、肝硬化、肝癌等并发症。遗传性胆汁淤积性肝病的治疗药物十分有限，新的药物如FXR激动剂、IBATi、norUDCA等的开发为患者带来了希望。针对发病机制的基因治疗被认为是一种十分有前景的疗法，但尚需更多的动物实验和临床研究来证实其有效性。

尽管近年来在遗传性胆汁淤积性肝病的诊疗方面有不少进展，但该领域仍面临诸多挑战。基因检测技术的普及使得遗传性胆汁淤积性肝病的诊断更加容易，基因检测早于甚至优于肝脏病理学检查。遗传性胆汁淤积性肝病的诊断标准尚需进一步完善，治疗上尚需更有效的药物和疗法。基因治疗或个体化治疗可能是未来发展方向。