赵婷婷，吕文良

（1.陕西中医药大学，陕西 西安 712046；2.中国中医科学院广安门医院肝病科，北京 100032）

慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B,CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）持续作用于机体引发的慢性感染。HBV感染已经成为一个全球性问题。截至2010年，全世界2.48亿人乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，尽管有有效的疫苗可用，但该病毒每年导致约78万人死亡[1]。HBV携带者呈现出从无症状携带状态到肝硬化和肝细胞癌的广谱性[2]。据估计，世界上约有15%~30%的慢性乙型肝炎病毒携带者患肝硬化、复杂终末期肝病的风险不断增加[1]。目前，现代医学治疗CHB主要通过抗病毒、抗炎、抗氧化、保肝降酶、调节免疫、抗纤维化等对症治疗，而中医药在治疗慢性肝病方面疗效显著。

吕文良教授擅长治疗各类肝病，在临证中重视气血、湿热与CHB的关系，吕文良教授从事临床多年，善用黄芪、茵陈、黄芩、黄连、黄柏等药加减治疗CHB、肝纤维化、肝硬化等疾病，临床疗效显著，患者在症状以及生化指标各方面都有明显改善。

1 对CHB的认识

CHB没有对应的中医病名，根据其症状可归属于中医内科的“胁痛”“黄疸”“鼓胀”等，以肝脏功能失调为主，涉及脾肾，后五脏受损。吕教授认为，正气亏虚乃是发病的内在因素，即“邪之所凑，其气必虚”。内在正气的充足是身体抵御外邪的力量，当正气充足时，体内气血周流顺畅，脏腑功能协调，则外邪难以入侵机体，即使外邪强大侵入机体，正气的充足也能保证身体不会迅速显现症状。脏腑协调及气机顺畅，外邪不易入侵，有些邪气虽然会侵入，但也不会迅速发病，或者容易治愈。饮食不节（过饥过饱、嗜食肥甘厚腻）、七情所伤、过逸过劳等都会耗伤气血，损伤正气，致使身体气血周流以及脏腑功能失调，此时内在亏虚，如遇疫毒侵袭，内弱外强即正虚邪恋，终发为本病。发病初期脾胃受损明显，肝木克脾土，脾失健运，水湿运化失调，成湿成痰影响气机运化，则有胸胁隐痛、食欲不振、食后腹胀等表现。如不及时治疗，则水湿蕴久而生热，湿热交织，湿热难除，毒邪留恋，临床上往往需要长时间的治疗方可使湿热去，正气复，症状乃去。湿热不去，则会进一步发展为肝硬化征象，出现面色晦暗、脾大等气血不足的症状。湿热久煎则会耗阴伤血，阴虚生虚热，虚实交杂，两热相合，耗伤正气，乏力症状明显。发展为鼓胀时，湿热之邪的阻滞导致血行不畅，“血不利则为水”，瘀、水、湿毒互结于腹中。水湿为阴邪，易困阻脾阳，日久会波及肾脏，使肾阳不振，日久膀胱无阳热进行水的气化，则体内水湿更甚[3]。湿热具有黏腻、胶着之性，其构建的炎症微环境是促进炎‑癌转化的重要致病因素[4]。构建湿热型结肠癌动物模型发现肝脏转移的发生率、肿瘤微血管数量明显增高，其血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶的表达水平明显增高，提示湿热的环境能够促进肿瘤发生和转移，其内在机制源于炎症因子的高表达[5]。

吕教授认为，应将顾护正气、清利湿热解毒的法则贯穿CHB治疗的始终。他在临床上常运用大剂量生黄芪益气扶正。机体正气充足，既可防止湿热疫毒复袭，加重病情，亦可加速将邪毒排出体外，使疾病向愈。茵陈亦为君药，清热利湿，将湿气从小便清出，湿去则热无所倚。三黄则清热解毒，辅助清利三焦湿热。临床可根据病人具体症状表现在主方进行中药加减。

2 用药依据

茵陈利湿热以解毒，黄芪补脾肺之气以祛毒，既祛邪又扶助正气，二药寒温配伍，阴阳互相牵制。黄芩、黄连、黄柏皆苦寒，可清热燥湿、泻火解毒。黄芩善清上焦肺及大肠火热，黄连偏泻中焦胃火，善泻心火；黄柏偏泻下焦相火。三药结合，可助君药清利湿热，泻热解毒。随着中药研究的发展，现代中药药理提供了证据表明，证明其药理成分，具有保肝护肝、抗病毒、抗肝纤维化等作用。

2.1 茵陈

茵陈味苦，性平，善清利湿热。《神农本草经》载：“味苦，平。主风湿寒热邪气，热结，黄疸。”茵陈取初春茵陈嫩苗入药最佳，生长于冬春交际，其既有冬日凌寒之性，又兼具初春升发之性。茵陈经严冬而不死，初春生苗，禀寒，能使气机畅行，除湿清热。《雷公炮制药性解》中也载其可“行滞气，去风湿……。”因其独特之性，对于风疾挛急、眼热赤肿等也有作用。纵观古代各医家关于茵陈的记载，皆取其行散之性，畅行内外，因势利导，能通利水道，逐湿从小便而出，湿去则热无所倚，并随湿而去，而最终达到去除湿热的目的，因而用于治疗各类因湿热结聚而发的诸多疾病。现代药理研究表明，茵陈的主要成分有有机酸、香豆素、黄酮类化合物等，而有机酸被认为是清热解毒的物质基础，如绿原酸、咖啡酸等；香豆素类化合物能起到抗氧化作用，对抗机体内过氧化反应，增强抗氧化能力[11]；茵陈总黄酮可起到保肝护肝的作用。Zhang等[6]利用CCl4形成急性肝损伤大鼠模型发现，6，7‑二甲氧基香豆素能明显降低大鼠血清中谷丙转氨酶（ALT）活性及组织中丙二醛（MDA）水平。茵陈总黄酮有很强的保肝利胆功效，预先用不同剂量的茵陈总黄酮给大鼠进行预防性给药，1周后，腹腔注射D‑半乳糖胺盐酸盐造成急性肝损伤模型，发现实验组血清转氨酶降低幅度增大，肝损伤程度减轻，证明黄酮类化合物具有保肝护肝的作用[7]。研究显示，茵陈提取物（ACT）可以中度抑制HBsAg和HBeAg的分泌，ⅠC50值分别为（689.6±153.3）μg/mL（SⅠ＞1.4）和（216.3±61.7）μg/mL（SⅠ＞4.6），对HBV的DNA复制有中度抑制作用，ⅠC50值为（52.8±13.8）μg/mL（SⅠ＞18.9）。在最高试验浓度（1 000μg/mL）下，细胞活力约为64.0%，表明ACT的细胞毒性相对较低[8]。Gao等[9]报道，茵陈水提物与茵陈挥发油在CCl4致急性肝损伤动物模型中，具有改善ALT、MDA、谷草转氨酶（AST）、三酰甘油（TG）、谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH‑Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）等水平的作用，说明ACT可以保肝护肝、抗氧化和清除乙醛。。

2.2 黄芪

黄芪有很多别名，如北芪、黄耆等，作为益气固表药在临床广为应用。黄芪主入脾肺二经，还具有利水消肿的作用。《神农本草经》载：“黄芪味甘微温。主痈疽，久败疮，排脓止痛，大风癞疾，五痔鼠瘘，补虚，小儿百病。”吕教授在治疗慢性肝病中善用黄芪，疾病早期配伍少量生黄芪扶助机体正气，抵御外邪；疾病中后期，邪气渐盛，而正气却大量被耗损，此时使用大剂量生黄芪使机体正气复原，祛邪而伤正[10]。张锡纯[11在《医学衷中参西录》中指出：“黄芪之性，又善利小便”。黄芪配伍杏仁可达到“提壶揭盖”之效。黄芪具有升发之性，具升提宗气、“贯心脉而行气血”之功，肺中气血充沛，配伍味苦下气的杏仁可恢复肺脏宣发肃降之功，肺气通利，则水液通利。现代药理学研究证明，黄芪多糖、黄芪皂苷、黄酮类等物质为黄芪的主要成分[12]。黄芪对大鼠急性肝损伤具有保护作用，鲍家卉等[13]利用CCl4建立小鼠急性肝损伤模型，用不同剂量黄芪粗提物对损伤模型进行干预。结果发现，与模型组比较，黄芪高、中、低剂量组均可明显降低肝脏指数，生化指标包括血清中ALT、AST、MDA、TG的含量，以及小鼠肝纤维化的程度也得到明显改善，表明黄芪粗提物具有保肝护肝的作用。雷玲等[14]对其相关机制进一步研究，结果显示，黄芪可能通过调控p38MAPK信号通路起到保肝护肝、减轻肝损伤的作用。应用CCL4建立大鼠肝纤维化模型，中药组用黄芪灌胃，取肝组织进行蛋白测定，与模型组比较，中药组p38MAPK、MKK3和ATF‑2蛋白表达量均降低[15]，提示p38MAPK信号通路可能是黄芪保肝护肝的重要通路。肝星状细胞活化是肝纤维化的主要环节，肝纤维化也是慢性乙肝发展的主要病理变化，其肝纤维化程度随炎症活动程度加重而升高。研究证明[16]，黄芪总苷抑制肝星状细胞活化的部分作用机制可能是通过上调mi R NA‑744的表达，抑制TGF‑β/Smad信号通路的活化，减轻肝纤维化。

2.3 黄芩

黄芩以其干燥根入药，味苦性寒，归肺、胆、脾、胃、大肠、小肠经，尤擅清热燥湿、泻火解毒，还兼有止血、安胎的功效。《神农本草经》记载：其“主诸热黄疸，肠澼泄痢，逐水，下血闭，恶疮疽蚀火疡。”现代药理研究表明，黄酮及其糖苷为黄芩主要成分，药理作用广泛，参与抗炎、抗肿瘤，抗氧化能保肝护肝[17]。路青瑜等[18]研究证明，黄芩苷能抑制脂多糖（LPS）诱导的人微血管内皮细胞（HMEC）炎症反应，其机制与抑制Ca2+内流和NF‑κB信号通路的活化，从而降低炎症反应的水平有关。李晓华等[19]研究表明，黄芩苷可以抑制HBV病毒的复制，并且增强细胞免疫功能。黄培瑜等[20]对其机制进行了研究，认为黄芩苷可以保护乙型病毒性肝炎大鼠模型的肝功能，其作用机制可能是通过抑制NF‑κB p65的活化并降低炎症反应、抑制肝细胞的凋亡。黄芩作为一味重要的清热药具有多方面的药理活性，其防治急慢性肝炎的作用机制主要涉及抗氧化、抗炎、抗凋亡、抑制免疫、诱导凋亡和调节脂质代谢等，防治肝纤维化的作用机制主要包括抗氧化、抗炎、诱导肝星状细胞凋亡等，防治肝癌的作用机制主要有阻断癌细胞周期、抑制转移、促进凋亡和诱导自噬等[21]。

2.4 黄连

黄连之名始见《神农本草经》：“黄连，味苦寒，主热气，目痛，眦伤，泣出，明目，肠澼，腹痛，下利，妇人阴中肿痛。久服令人不忘。”其应用广泛，因其具苦寒之性，故尤善清热泻火、燥湿解毒，对火热诱发的眼目暴赤、热痢以及外在的皮肤疮疡肿毒均有良好的治疗作用。单用黄连抑青丸可伐泻肝心之火，亦有合用之乌梅丸可调和寒热虚实[22]。现代药理学研究表明，黄连根茎中含有多种生物碱，其中主要成分为小檗碱（berberine,ber），又名黄连素，有明显的抗炎作用，其抗炎机制主要是通过抑制炎症因子的生成和炎症因子的活性来实现，如抑制一氧化氮、肿瘤坏死因子‑α和白细胞介素‑1β等[23‑24]。邱教等[25]研究证明，小檗碱可改NAFLD大鼠的脂质代谢和肝功能，减轻肝脏组织病变程度，减少脂肪沉积，抑制LX Rα/FAS信号通路可能是其作用机制之一。

2.5 黄柏

黄柏又名“黄檗”，《神农本草经》载："檗木味苦寒，主五脏，肠胃中结热，黄疸，肠痔。”《本草正》载：“黄檗，去火神速，性寒润降。”因其苦寒迅利，故能泄湿热之邪而疏肝脾之气，排瘀如泄浊，尤善下焦湿热。黄柏的主要化学成分为黄酮类和生物碱类[26]。其成分小檗碱是黄芩和黄柏的共同有效成分。刘静茹等[37]利用网络药理学分析，黄柏发挥抗炎作用是多成分，多靶点，多样通路的，其成分主要是小檗碱、槲皮素、β‐谷甾醇、异山梨胺，通过TNF信号通路、Toll样受体信号通路、NF‑κB信号通路、趋化因子信号通路等路径共同作用。黄柏亦对肝脏有一定的保护作用。王秋红[28]等研究表明，黄柏可以保护肝脏，减轻黄药子毒性对肝脏的药物性损害，保护黄药子引起的肝细胞膜脂质过氧化损伤，提高肝细胞存活率，增强机体抗氧化作用。

3 验案举隅

王某某，男，45岁。初诊日期：2020年8月10日。

主诉：口干口苦5 d。患者于2020年7月体检发现“慢性乙型肝炎”，查肝功能示：ALT 540.6 U/L，AST 506 U/L，碱性磷酸酶（ALP）246 U/L，谷氨酰转肽酶（GGT）280 U/L，总蛋白（TP）94.8 U/L，总胆红素（TBⅠL）17μmol/L，乳酸脱氢酶（LDH）30 U/L，血糖（GLU）11.16 mmol/L，腹部B超示胆囊体积大，前列腺钙化灶。2020年7月27日同仁医院复查，ALT 97.7 U/L，AST 264.4 U/L，ALP 182 U/L，GGT 265.1 U/L，TBⅠL 33.1μmol/L，直接胆红素（DBⅠL）14.9μmol/L，乙肝病毒（HBV‑DNA）定量5.59×107copy/mL，肿瘤标志物（AFP）285.97 U/mL，乙肝五项：HBsAg（+），HBsAb（-），HBeAg（+），HBeAb（+），HBcAb（+）。近5 d口干口苦，口服双环醇片，2片，每日3次，护肝片，5片，每日3次。刻下症：口干口苦，自觉右胁部偶胀痛，偶有嗳气，大便成形，1次/日，小便黄，舌红苔黄脉厚弦滑。西医诊断：慢性乙型病毒性肝炎；肝纤维化；黄疸。中医诊断：胁痛。证型：湿热内蕴。病机：肝病日久，脾虚不运，湿浊内停，郁而化热。治法：益气健脾，清热解毒，利湿退黄。治以茵陈、黄芪、黄芩、黄连、黄柏为主汤方加减。处方：生黄芪30 g，麸炒白术12 g，防风6 g，茵陈50 g，黄芩9 g，黄连9 g，黄柏9 g，厚朴15 g，茯苓15 g，法半夏9 g，醋延胡索15 g，焦山楂15 g，焦神曲15 g，焦麦芽15 g，白花蛇舌草20 g，炙甘草9 g，莪术9 g。14剂。每日1剂，水煎，分2次服。恩替卡韦分散片，0.5 mg/d。

2020年8月24日二诊：药后症减，口苦消失，晨起仍有口干，右胁部胀痛减轻，纳眠可，二便调。予初诊方去焦神曲，加麦冬20 g，牛黄0.15 g，猫爪草20 g，半枝莲20 g，14剂。2020年8月21在北京广安门医院检查：AFP 735.7 U/mL，生化结果：GLU 9.04 mmol/L，ALT 63.5 U/L，AST 204 U/L，TP 91.1 U/L，TBⅠL 35μmol/L。

2020年9月28日三诊：疫情期间于当地医院守方抓药，来诊口干口苦好转，偶有口干，劳累后双目发胀，排气多，纳眠可，二便调。予二诊方加桑叶9 g、生地20 g，菖蒲9 g，山药20 g，14剂。

2020年11月2日四诊：疫情期间当地医院守方服药，药后无口苦，偶有口干，纳食可，夜间易醒，醒后难以入眠，二便调。予三诊方加生薏苡仁30 g、莲子肉20 g，紫草12 g，14剂。2020年10月26日在北京广安门医院查生化：GLU 8.93 mmol/L，ALT 31.6 U/L，AST 40.6 U/L，ALP 153 U/L，DBⅠL 3.7μmol/L，AFP 20.55 U/mL。腹部B超示肝弥漫性病变。

患者后间断复诊，2021年1月11日来诊，患者血糖控制在6 mmol/L左右，纳食可，睡眠佳，二便调。查肝功能基本正常，AFP 3.59 U/mL；腹部彩超提示肝弥漫性病变，仍以清热利湿，退黄解毒为主，继续用茵陈、黄芪、黄芩、黄连、黄柏为主汤方加减治疗。

中药调理5个月，患者口干口苦症状基本消失，纳眠可，二便调，肝功能恢复正常，乙肝病毒量和肿瘤指标降至正常。

中药调理5个月，患者口干口苦症状基本消失，纳眠可，二便调，肝功能恢复正常，乙肝病毒量和肿瘤指标降至正常。

按语：患者由CHB发展至肝纤维化，疾病日久，虚实交杂，病机复杂。本案病机为肝郁脾虚、湿热内蕴。应用茵芪三黄解毒汤方加减汤益气健脾、清利湿热解毒，应其证型，故能取得良效。二诊仍有口干，HBV‑DNA定量高。故加麦冬养阴生津，加牛黄、猫爪草、半枝莲以清热解毒。三诊仍有口干，双目发胀，加桑叶、生地养阴生津，菖蒲、山药补益虚劳，健脾和胃。四诊药后偶有口干，夜寐不安，予莲子肉养心安神，继续加生薏苡仁、紫草清热利湿。5月后患者病情缓解，继以茵陈、黄芪、黄芩、黄连、黄柏为主汤方加减巩固疗效。

4 小结

目前，治疗CHB的西药能有效抑制乙肝病毒，但其机制多单一，需要长期不间断服药，患者服药依从性差，一旦停药，可能会导致病毒大量暴发，引发肝衰竭。中药治疗慢性乙型病毒性肝炎具有安全、多成分、多靶点等优势，从湿热为主进行辩证施治，抓住慢性肝病进展过程中的证的变化，以五味中药灵活配伍，组方严谨，用药考究，运用疏肝健脾、清热利湿法，符合CHB对应的肝气郁结、脾虚湿生、湿热交织病因病机，改善机体内环境。因此，从病机出发，才能圆机活法，取得良效。