周芳 综述 崔玉霞，2△ 审校

(1.贵州医科大学，贵州 贵阳 550004；2.贵州省人民医院，贵州 贵阳 550002)

下呼吸道感染(LRTI)是指病原体侵入环状软骨以下呼吸道并进行繁殖而导致的疾病称为下呼吸道感染。包括气管炎、支气管炎、毛细支气管炎和肺炎，是儿童时期最常见的感染性疾病，也是5岁以下住院患儿最主要的死亡原因。下呼吸道感染的主要病原体包括病毒、细菌、非典型病原体、真菌和原虫等。世界卫生组织(WHO)统计发达国家下呼吸道感染的主要病原体为病毒，而发展中国家的主要病原体为细菌，且每年约有200万5岁以下儿童死于下呼吸道感染，严重危害了儿童的身体健康。本文就儿童下呼吸道感染病原体分布及耐药情况作一综述。

1 病毒的分布特点

1.1呼吸道合胞病毒(RSV) RSV属于肺炎病毒科正肺病毒属，基因组结构为非节段性单股负链RNA，基因组全长约15.2 kb，编码11个蛋白质，分别为非结构蛋白NS1、NS2、核衣壳蛋白N、磷蛋白P、基质蛋白M、小疏水蛋白SH、黏附蛋白G、融合蛋白F、M2-1、M2-2和多聚酶亚单位蛋白L。其只有一个血清型，分为A、B 2个亚型。研究[1]表明，RSV的A、B2个亚型在一个国家或地区存在单一亚型流行为主或A、B亚型共流行的特征，且其中一个亚型流行一段时间后会被另一个亚型取代而继续流行。我国北方地区RSV A、B亚型呈交替流行，与B亚型比较，A亚型高流行时，RSV季节开始时间提前3～5周，持续时间延长约6周[2]。RSV是世界范围内引起5岁以下儿童急性下呼吸道感染最重要的病毒病原[3]，是造成婴幼儿病毒性呼吸道感染住院的首要因素。RSV感染发病率最高的5个国家依次为巴基斯坦、印度、尼日利亚、中国和印度尼西亚。据估计，我国由于RSV感染引起的ALRTI的发病率约为31.0(18.7～50.8)/1 000[4]，占儿童ALRTI的18.7%[5]。研究[6]显示，引起5岁以下儿童重症肺炎的病原中病毒占比为61.4%。5岁以下儿童以RSV为主，年龄越小检出率越高，发达国家和发展中国家RSV的感染率相似。全球婴幼儿下呼吸道感染中，RSV相关感染发生率约占22%，仅次于肺炎链球菌和流感嗜血杆菌，是最常见的病毒病原体[5]。RSV的流行季节有明显的气候分布特征，在中国大部分地区，RSV相关疾病流行高峰在11月至次年的3月[6]。

1.2流感病毒(IFV) IFV属正黏病毒科，为有包膜病毒。根据病毒内部的核蛋白(NP)和基质蛋白(MP)抗原性的不同分为A(甲)、B(乙)、C(丙)、D(丁)4型。目前已知A型流感病毒表面的血凝素蛋白(HA)有18种亚型(H1～H18)，神经氨酸酶蛋白(NA)有11种亚型(N1～N11)，除H17N10和H18N11两种亚型仅在蝙蝠中发现，其余所有亚型均能在鸟类中检测到[7-8]。目前，引起流感季节性流行的病毒是A型中的H1N1、H3N2亚型及B型病毒的Victoria和Yamagata系。流感是全球范围内病死率较高的呼吸道感染性疾病，据WHO报道每年全球范围内儿童流感罹患率为20%～30%[9]。每年流感流行季节中，5岁以下儿童有将近90万住院病例及10多万死亡病例[10]。国内外研究[11-12]均显示5岁以下儿童是流感的高发人群，也是易发展为重症病例的高危人群。季节性流感在温带地区表现为每年冬春季流行和高发，我国A型流感在北纬33°以北的北方省份呈冬季流行模式，北纬27度以南的最南方省份呈春季单一年度高峰，中纬度地区呈每年冬季和夏季的双周期高峰；而B型流感在我国大部分地区呈单一冬季高发[13]。B型流感在我国的流行强度整体低于A型，B/Yamagata系和B/Victoria系交替占优势，流行强度在各年间存在差异[14]。

1.3腺病毒(ADV) ADV是引起呼吸道感染的重要病原之一，在全球普遍流行,3.5%～11%的儿童社区获得性肺炎(CAP)是由ADV引起[15]。目前已发现80余种型别ADV[16]。不同型别ADV的组织嗜性、致病力、流行地区等特性不同。我国地域辽阔，不同地区、不同年份引起呼吸道感染暴发或流行的ADV的型别可能不同，也可能出现新的型别，呈现复杂、多变的分子流行病学特征。主要流行的呼吸道腺病毒包括1～7型、11型、14型、55型，其中以7型和3型为主[17]。段亚丽等研究[18-19]发现，2014～2016年南方和北方地区腺病毒的检出率分别为5.1%和6.6%[20]，2017～2018年北京地区呼吸道感染ADV的检出率为5.1%，冯录召等[21]对2009～2012年6个省市(北京、上海、重庆、广东、甘肃、四川)<5岁儿童住院肺炎病例调查中腺病毒检出率3.6%，刘沁等[22]对湖南2007～2014年儿童呼吸道感染腺病毒流行病学调查发现腺病毒检出率高达9.41%。季节是影响ADV感染的重要因素之一，北方地区冬季为高发季节，南方地区春季和夏季是高发季节[23]。北方地区流行的优势型别为ADV-B组ADV-3和ADV-7，南方地区优势型别为ADV-B组ADV-3和ADV-C和ADV-2，而致病力较强的ADV-55主要见于成人。6月龄至5岁婴幼儿是儿童感染腺病毒的易感人群，男孩更为多见[24]。

1.4人鼻病毒(HRV) HRV属于小RNA病毒科鼻病毒属，是一种常见的致呼吸道感染病原体。其主要通过与呼吸道上皮细胞的细胞间黏附因子(ICAM-1)相结合，从而进一步复制而致病[25]。由于人鼻病毒变异性强，如今的鼻病毒已先后分离得到120多个血清型，在目前人类感染病毒种类中血清型最多的[26]。陈嘉韡等[27]的研究发现HRV流行季节为夏季(6月、7月和9月)，>2月龄的婴幼儿易发生HRV感染，重症的发生率明显低于RSV。

2 细菌分布及耐药情况分析

2.1肺炎链球菌(SP) 肺炎链球菌是儿童期CAP最常见的细菌病原，也可导致重症肺炎和坏死性肺炎。肺炎链球菌肺炎是5岁以下儿童肺炎所致死亡的重要病因[28]。据全球疾病负担研究组估计[29]，2016年全球约有65万5岁以下儿童死于肺炎，其中肺炎链球菌肺炎占首位。有系统评价[30]显示，我国5岁以下儿童肺炎病例中肺炎链球菌检出率为5.2%～11.0%。据WHO估计，2015年我国5岁以下儿童严重肺炎链球菌肺炎病例近20万例，病死率为1%，死亡率为6.43/10万[31]。随着肺炎链球菌疫苗的应用，肺炎链球菌肺炎的发病率和病死率均有显著下降[32-33]。但目前，肺炎链球菌肺炎仍是威胁儿童健康的重要疾病。肺炎链球菌对大环内酯类药物普遍耐药，对红霉素的耐药率高达97.7%；对青霉素的耐药率在2010～2017年期间呈逐年上升趋势。

2.2流感嗜血杆菌(HI) HI是儿童呼吸道标本经常分离到的条件致病菌之一[34]，自1931年被发现以来，HI一直是儿童呼吸道感染的主要病原菌，绝大多数为社区获得性感染。有数据[35]显示，HI对氨苄西林的耐药率已接近或超过60%。Tsang等[36]研究不同型别HI对抗菌药物的耐药性，发现NTHi菌株β内酰胺酶阳性率是有荚膜菌株的2倍以上，提示HI对氨苄西林耐药率大幅度上升与NTHi流行之间有关联。近2年，韩国和我国均出现较多β内酰胺酶阳性氨苄西林-舒巴坦耐药的HI，这些菌株可能同时存在PBP3基因致病性变异。我国2016～2017年HI对氨苄西林-舒巴坦的耐药率已超过30%[37]，对头孢呋辛、阿奇霉素的耐药率较高，绝大多数菌株对头孢噻肟、头孢曲松、美罗培南和左氧氟沙星敏感。

2.3金黄色葡萄球菌(SA) SA可引起多种疾病，是世界卫生组织呼吁急需研发针对性抗生素的细菌之一。据监测[38]报告，所有临床分离株中金葡菌检出率为9.03%，在革兰阳性菌中占第1位。且美国及希腊报道[39-40]显示儿童金黄色葡萄球菌肺炎患者的主要人群是婴儿。中国儿童细菌耐药监测组2018年儿童细菌感染及耐药监测显示[41]，金黄色葡萄球菌对青霉素、红霉素、克林霉素的耐药率分别达到92.4%、63.2%、33.5%。随着抗生素的普遍使用，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)检出率呈逐年增高[42]，2018年后有逐渐下降趋势[43]。MRSA主要耐药菌株为ST59-SCCmecⅣ-t437克隆，致病菌株的多重耐药情况严重。

2.4其他病原菌特点及耐药情况 碳青霉烯类耐药菌株尤其是肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌检出率快速上升。在儿童耐碳青霉烯肠杆菌科细菌(CRE)感染因素分析中提示长期使用抗生素与儿童CRE感染相关性大[44]。儿科患者耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌(CR-kp)分离率逐年升高[45]，提示CR-Kp已成为威胁儿童患者的潜在危险因素。此外，耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(CR-aba)在鲍曼不动杆菌中的比例高达52.1%，其对多种抗生素均高度耐药，给临床治疗带来极大的考验。铜绿假单胞菌有天然多重耐药现象，是医院感染常见的条件致病菌。2017年儿童细菌感染及耐药监测提示耐碳青霉烯铜绿假单胞菌(CR-pae)对其他多种抗生素均显示较低耐药水平，提示其临床治疗效果好。鲍曼不动杆菌是引起院内感染的重要致病菌，位居我国医院内获得性感染病原菌的首位，同时随着抗菌药物的广泛使用，其耐药率逐年上升，已经成为全球性的公共卫生问题，其对多种抗生素均呈现高水平耐药，对以1～4代投保、酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯类抗生素、喹诺酮类、庆大霉素等多种抗生素耐药率大于或接近50%。其中耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(CR-ab)的检出率高达63.2%，明显高于2017年52.1%。

3 小 结

引起儿童下呼吸道感染的常见病毒有呼吸道合胞病毒、流感病毒、鼻病毒、腺病毒及新型冠状病毒。不同季节流行的病毒有所不同，但大多数病毒主要在冬春两季高发，如呼吸道合胞病毒、流感病毒和腺病毒。其中腺病毒有明显的地域特点，北方地区冬季高发，而南方地区春夏季高发；鼻病毒的流行季节则在夏季；儿童因病毒感染所致的下呼吸道感染性疾病以5岁以下儿童多见，年龄越小，病毒的检出率越高。引起儿童下呼吸道感染的病原体种以病毒和细菌最为常见。了解各病原体的分布特点及耐药情况，有利于指导临床治疗。