傅启蒙，张瑛

（1. 长治医学院儿科学2019级硕士研究生，山西 长治 046000；2. 长治医学院附属和济医院儿科）

近年来，肺炎支原体肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）在人群中的发病率呈不断上升趋势，据相关报道，MPP 占5岁以上小儿社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）病例的40%左右［1］。这除了与该病疾病谱的不断演变以及耐药率的不断增加密切相关之外，与公众对MPP 的认识逐渐加深以及医学检验技术的日益进步也有一定的关联。在婴幼儿及学龄前儿童肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae，MP）感染病例数不断升高［2］，重症肺炎支原体肺炎（severe MPP，SMPP）及难治性肺炎支原体肺炎（refractory MPP，RMPP）的报道日渐增多的现状下，如何对患儿进行及时合理有效的治疗、阻止疾病的进展以及避免发生严重的并发症成为广大医务工作者新的探索目标。目前，MP的流行病学特点、致病机制、特异的诊断和治疗等方面的许多问题尚不完全明确。大环内酯类抗生素为临床上治疗儿童MP感染的首选抗生素［3］。目前关于脂溶性维生素（fat-soluble vitamins，FV）配伍抗生素在临床上应用较少，为改善患儿临床预后，指导临床用药，现就目前国内外以阿奇霉素联合单一或混合FV 方案治疗MP 感染的研究进展做一综述。

1 MP概述

1.1 MP 的流行病学 MP 的传播途径以呼吸道飞沫传播为主，人类对MP有普遍易感性，可引起上呼吸道或下呼吸道感染，据国外研究统计，呼吸道感染患儿中MP 感染率为10%～40%［4］，其他病原体包括肺炎链球菌、呼吸道合胞病毒等各种细菌及病毒。其中导致学龄期和学龄前期小儿罹患CAP的常见病原体即为MP，可能引起儿童出现反复呼吸道感染，且国外有研究表明，每3～7年在人群中就可能出现一次规模较大的感染流行［5］。王艳蕊等［6］在一项针对国内410例MPP 患儿的调查研究中发现，MPP 发病具有一定的季节性及性别差异，即冬季感染率最高，且女童对MP的易感性高于男童，这与国内许沙沙等［7］研究结论一致。Jacobs等［8］研究发现，德国2003至2012年间由MP 引起的CAP 的阳性病例数量在夏季呈下降趋势，在秋冬季呈上升趋势。然而，据王宇清等［9］关于苏州地区MP 感染的流行病学调查研究显示，MP的发病高峰却以夏秋季为主，这与上述研究结论存在分歧，但MP 感染人群也是以＞5岁组及女性患儿占比高。此外，Wang 等［10］研究表明，引起儿童节段性/大叶性肺炎最常见的病原体也是MP，且MP 阳性率与病程和年龄成正比。因此，仍然需要进行多次大样本的相关研究，才能更加深入地了解MP的流行病学情况。

1.2 MPP 的病原学 MP 属于柔膜体纲，是一种结构简单，不具有细胞壁的原核微生物，它可单独存活且具备自我复制的功能。其革兰氏染色呈阴性，体积比细菌小，但又比病毒大，形态可表现为球形、丝状以及杆状等［11］。β-内酰胺类抗生素的作用靶点是细菌细胞壁黏肽合成酶，即青霉素结合蛋白，但因MP 无细胞壁结构，故其对MPP的治疗存在局限性［12］。而大环内酯类抗生素作用在细胞内，主要是干扰核糖体组装，因其结合细菌核糖体50S 亚基，通过阻断转肽作用及mRNA 位移，进而影响到病原体蛋白质的合成，故其在治疗MPP 上具有一定的理论依据及优势［13］。然而，随着近年来大量抗生素的广泛使用，MP对大环内酯类抗生素的耐药率呈逐年升高趋势，给广大儿科医生治疗儿童MPP增加了新的难度。

1.3 MPP的发病机制 研究表明，MPP的发病因素主要包括MP 的黏附、MP 直接侵入、MP 造成细胞损伤以及对机体影响最大的异常免疫炎症反应［14］。MP 引起细胞损伤主要是通过固着微小器与体内细胞表面受体相结合进行细胞黏附，进而产生过氧化或超氧化自由基，与机体产生内源性毒性氧分子共同作用，造成氧化应激，与此同时，MP产生的氧化阴离子可使得宿主产生过氧化酶受到抑制，再次加深氧化应激的程度［15］。故通常认为MP是通过其对气道上皮的细胞黏附作用而在呼吸道致病［16］。免疫功能紊乱在MPP发病过程中占据重要地位，王宇清等［9］研究还显示，MP感染后的异常免疫反应可能与细胞因子TNF-α、IFN-γ以及IL-1β参与有关，这说明免疫损伤在MP发病中扮演着重要角色。就目前而言，MPP 的具体发病机制虽不完全清楚，但毋庸置疑，免疫发病机制在MPP发病中发挥重要作用。

2 FV与MP感染

2.1 维生素A（vitamin A，VA） VA是一种脂溶性类胡萝卜素，通过与细胞膜相互作用影响多种生物系统［17］，其对正常上皮的分化过程也起着调控作用。VA 可使细胞活性提高，增强机体免疫，提高呼吸道氧化作用，避免黏膜屏障受损，在哺乳动物呼吸道中，生理剂量的VA可促进有大量产生黏液的杯状细胞和纤毛细胞的柱状上皮的维持［18］，使得呼吸道黏膜上皮功能维持正常。此外，VA 还能进一步发挥Th2 型细胞因子的保护作用和抗感染功能，故就理论而言，在MPP 的基础治疗上加用VA免疫调节，可能会增加疗效，缩短病程。Tvedton等［19］在一项剥夺VA对大鼠的影响的研究中发现，在缺乏VA 饮食的动物中，MP 感染的发生率以及肉眼和组织病理学可检测到的损害程度都增加了。辛丽红等［20］通过纳入600例急性呼吸道感染患儿进行VA 水平与MP 感染的相关性研究，结果显示MP 感染的患儿VA 缺乏很常见，且亚临床VA 缺乏在1岁以下婴幼儿中表现突出，虽然该研究显示MP 感染在3～6岁小儿多见，其可能与该年龄段儿童免疫系统较为成熟，更容易产生免疫应答有关，但与MP感染关系最为密切却是亚临床VA 缺乏，故该研究指出予以补充VA作为一种辅助治疗MPP 的方法可能有效。此外，张海美等［21］研究证实，反复呼吸道感染儿童的VA 水平普遍明显低于健康的儿童，这可能与VA缺乏或明显不足进而导致机体免疫力降低有关。胡志红［22］以300例MPP患儿作为研究对象，在常规方法治疗基础上采用VA 辅助治疗方案可提高MPP 患儿的治疗总有效率，明显缩短症状体征消失的时间和住院时间，效果优于单纯常规方法治疗。Li等［23］在对181例入组的MPP患儿回顾性分析的研究中发现，RMPP 患儿血清VA 水平明显低于普通MPP患儿，血清VA水平不足与RMPP发病率独立相关，充足的血清VA则是RMPP的独立保护因素。Xing 等［24］在用二分类Logistic 回归分析维生素A、D、E 水平与SMPP 的相关性研究中显示，合理适当补充VA可能降低儿童SMPP 的发生率，缩短病程，特别提出的是，低龄的儿童更可能出现VA 的缺乏。李贺等［25］对155例CAP 患儿进行VA 水平测定，结果发现VA 水平的高低与儿童CAP 严重程度相关，MP 感染会进一步导致CAP患儿血清VA水平下降，进而引起患儿免疫系统受影响。另有研究表明，补充VA不仅能有效缩短儿童肺炎的治疗疗程，而且可以预防肺炎的再发［26］，因此，注意监测和合理补充MPP患儿的VA是非常重要的，一定程度上可促进疾病的恢复。

2.2 维生素D（vitamin D，VD） VD 也是FV 之一，25-羟维生素D3（25-（OH）D3）是VD 在循环中的主要形式，其不仅参与调节体内钙磷吸收和骨代谢，还与多种呼吸道感染性疾病相关。近年来研究发现，反复呼吸道感染患儿可通过有效补充VD从而降低呼吸道感染发生率，而VD不足或缺乏可显著增加呼吸道感染发生的风险［27］。王字举等［28］在对MPP患儿血清25-（OH）D3水平测定研究中发现，观察组总体25-（OH）D3缺乏率较对照组明显升高，且重症组显著高于轻症组，提示血清25-（OH）D3水平可能与MPP 患儿病情严重程度具有相关性，且VD缺乏可能是发生MP感染的危险因素。此外，有研究显示，VD 在降低MP 感染的小鼠肺部炎性反应方面发挥重要作用，其发生机制可能与降低ICAM-1、IL-4 等表达有关［29］。VD也是一种免疫调节剂，可参与机体的多种生理反应，包括免疫调节、修复及防御等，还可通过提高血清T 淋巴细胞及免疫球蛋白水平，进而使得机体免疫能力加强［30］。Meng［31］等研究也证实，血清VA、25（OH）D 水平与MPP 疾病严重程度呈负相关，即VA、25（OH）D 水平低可能提示MPP病情相对较重。叶明仪等［32］对观察组患儿在应用阿奇霉素治疗的同时给予VD补充治疗，结果表明，观察组临床疗效显著优于单用阿奇霉素的对照组，这与近期章淑敏等［33］的研究结论相一致，进一步证实了VD 联合阿奇霉素治疗MPP 具有安全性和免疫调节及降低炎症反应的作用，可有效改善MPP 患儿的临床症状，促进肺功能恢复，值得临床治疗中推广应用。然而，穆世茵等［34］对VD 辅助治疗儿童肺炎的Meta分析表明，VD辅助治疗儿童肺炎无明显效果，其在疾病恢复时间、住院时间及退热时间也并无显著优势，但由于该文献纳入的研究数量有限，且与前述研究者研究结论相悖，故未来亟需进一步开展更大样本的临床研究来论证辅以VD治疗儿童肺炎的真实价值。

2.3 维生素E（vitamin E，VE） VE 在体内作为一种高效的脂质抗氧化剂和自由基清除剂发挥作用［35］，还可通过影响GSH-Px 活性调节氧化应激反应，使氧自由基的生成与清除维持一个动态平衡［36］，抑制自由基引发的组织细胞凋亡。Almagor等［37］通过在培养细胞的培养基中添加维生素来增加细胞内VE 的含量，从而开展针对GSH 氧化还原循环和VE 在MP 感染细胞中的作用的研究。该研究表明，细胞内VE 水平的升高与MP 对宿主细胞的氧化损伤程度降低有关，且VE作为一种抗氧化剂，若在宿主被MP感染之前得到补充，可能对这种病原体产生抗氧化保护作用。在体内，GSH氧化还原循环和VE 可能同样在限制MP 对宿主细胞的直接损伤方面发挥着重要作用。在MP感染的体外培养成纤维细胞中可检测到氧化损伤，表现为细胞内H2O2和O2−水平的增加，而对VE 进行适当补充可以限制这种损伤。何建芳等［38］在对VE与CAP 的相关性研究中发现，不同年龄段对照组VE 水平均明显高于CAP 组，这也提示当体内VE缺乏时，免疫功能会受到一定影响，从而使得呼吸道感染更加常见，加剧患者机体功能受损，而维持较高水平的血清VE 浓度可能会有效地预防CAP。国外学者研究证实，细胞内VE水平的升高与MP 对宿主细胞的氧化损伤程度降低有关。VE对MP 感染细胞的保护作用反映了其清除H2O2和/或O2的能力［39］。桂静［40］在一项病例对照研究中发现，MP 感染可导致血清VA、VD 及VE 水平降低，有肺外表现的患儿则更为明显，进而影响MPP 患儿的免疫功能，故适当补充VE 在治疗MPP肺炎患儿中可能具有一定临床意义。

2.4 维生素K（vitamin K，VK） VK 广泛存在于自然界，由苜蓿所得者为VK1（甲萘醌），现能人工合成，VK2 是人体消化道细菌的代谢产物，二者皆为脂溶性。亚硫酸氢钠甲萘醌称维生素K3（VK3），呈水溶性，是由人工合成的结构简单的萘醌类物质。VK1 发挥作用迅速，维持时间较长，副作用少，而VK3 发挥作用相对较慢，大剂量还可引起蛋白尿［41］。VK 可以清除氧自由基，使小血管扩张，促进肺部血液循环，还可兴奋呼吸中枢抑制气管平滑肌痉挛，促进炎症吸收。杨艳明等［42］应用VK1 佐治MPP，发现该方案可有效缓解支气管痉挛，改善肺功能，扩张周围小动脉和小静脉，降低肺微循环的阻力，解除微循环系统障碍，从而发挥解痉止咳功能，症状体征好转。VK3 可能有直接解除支气管平滑肌痉挛的效能，能抑制乙酰胆碱、组织胺和肾上腺素对平滑肌产生兴奋作用，其还具有抑制病原增殖作用，使局部炎症好转，支气管充血，水肿减轻及分泌物减少［43］。唐信刚等［44］用VK3 辅助治疗40例小儿喘憋性肺炎，结果发现，VK3 组不仅在迅速止喘方面效果非常理想，而且在哮鸣音及啰音消失日数方面也明显优于对照组，证实VK3 在治疗小儿喘憋性肺炎中取得满意效果。研究表明VK可强化抗生素功能，显著缩短疗程［41］，故在治疗MPP时可考虑适当加用VK。

3 FV联合阿奇霉素治疗

MP 感染人体后，体内会产生特异性抗体如IgM、IgG 等，由于MP 抗原与人体重要器官和平滑肌组织存在部分共同抗原，感染后可产生相应组织的自身抗体，形成免疫复合物，进而损伤多个器官系统，这为免疫抑制治疗MP感染提供了依据［45］。儿童被MP 感染后会导致气道高反应，使得肺部通气功能下降，免疫功能紊乱，进而加重炎症反应［46］，故治疗MPP的重心即为有效减轻气道高反应，强化机体免疫力。阿奇霉素作为大环内酯类抗生素之一，被广泛应用在呼吸道感染性疾病中，具有显著的治疗效果，还兼备机体免疫调节功能。研究表明，FV在维持机体正常代谢的同时也拥有增强机体免疫能力与抗炎的功效［47］。肖雷［48］在2014 至2016年间选取124例MPP 患儿进行一项病例对照研究，结果发现，FV联合阿奇霉素治疗的患儿相比于单独予常规抗生素治疗的患儿血清中部分细胞因子（如ICAM-1、IL-5 等）的含量测定均显著降低，而抗氧化酶（如CAT、SOD、GSH-Px等）的含量均显著升高，肺功能参数也显著高于对照组。同样，王荣良［49］对108例MPP 患儿进行类似研究，结果显示，阿奇霉素联合FV治疗的患儿临床症状诸如咳嗽、喘憋等，体征如肺部啰音消失，体温恢复正常及住院时间等均短于基础治疗组。研究结果表明FV联合阿奇霉素治疗可明显改善患儿症状体征［50］，其发挥作用在于影响血清免疫因子及趋化因子，增强患儿的体液免疫功能，有效清除MP感染患儿的血清炎性因子，减缓炎症反应，对于小儿MP急性感染能够在抑制炎症反应和氧化应激反应的同时改善肺功能，还能降低不良反应发生率，临床疗效显著［51］。最新国内专家共识指出，目前我国儿童中VA 及VD 缺乏问题仍普遍存在，VA 缺乏会降低5岁以下儿童抵抗感染性疾病的能力，对于反复呼吸道感染的患儿，VD 能有效提高患儿免疫功能，减少呼吸道感染的发生频率，促进临床症状的恢复［52］。此外，保证VA、VD的充足在儿童早期发展及疾病的防治方面十分重要，而VA 和VD 同为FV，在受体层面也存在着密切的联系，这可能给FV配伍阿奇霉素治疗MPP提供了一个新的突破口。

4 小结

近年来，MPP 发病率在不同国家不同地区都呈上升趋势，RMPP及SMPP病例逐渐增多，严重威胁到全球儿童的健康，随着大环内酯类耐药菌株的出现与流行，针对MPP 的有效治疗再次成为广大儿科医生不断探索的热点，目前大环内酯类抗生素配伍FV治疗MPP尚缺乏充足的循证医学依据，需要未来的更大样本更高质量的研究来验证FV在MPP治疗中是否具有临床价值。