徐强 方玮 孙高亚 吴炎

在我国，肝硬化是临床上是十分常见的一种慢性消化系统疾病，近年来肝硬化的发病率仍然呈上升趋势。而对于肝硬化患者来说，并发症是其主要的死亡原因之一，常见的并发症有浆膜腔积液、食管-胃底静脉曲张、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病、肝肾综合征等。而肝硬化心肌病(CCM)作为肝硬化并发症之一，可发生在30%～70%的肝硬化患者中。2005年，世界胃肠病学大会将CCM定义为以舒张功能障碍或收缩功能障碍为特征的心功能不全，以及无潜在原发性心脏病的电生理异常[1]。而一旦对CCM患者行肝移植、外科门体分流术、经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)等，往往可诱发心力衰竭的出现[2]，因此CCM对于肝硬化患者的预后也有着重要影响。从1953年kowalski等首次报道肝硬化患者心功能异常以来，CCM在临床上的重要性逐渐被重视，掌握CCM的诊断与治疗对于临床医生来说十分必要。

一、肝硬化心肌病的病理生理学

目前关于CCM的发病机制已有较多研究报道，而了解其病理生理变化有利于掌握相应的功能变化。肝硬化伴随门静脉高压患者，由于一氧化氮、一氧化碳和前列环素等血管活性物质的释放[3]，可导致内脏血管的扩张，进而导致内脏血流量增加，中心循环血容量相应的减少，引起压力感受器的失活以及交感神经的兴奋，从而增加了患者的心率和心输出量(CO)[4]，最终导致肝硬化患者的循环系统处于高动力循环状态。在疾病早期，肝硬化的高动力循环表现可对外周血管扩张引起的血容量再分布进行代偿，但随着疾病的发展，血容量通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、交感神经系统的激活和抗利尿激素的释放而进一步增加[5]，并且尽管血容量总体增加，但中心循环和非中心循环(内脏)血管区之间的分布仍然不均匀，使得心、肺及主动脉的有效血容量仍处于较低水平[5-6]。这种再分配形成了一个恶性循环，导致CCM患者出现心脏收缩和舒张功能障碍以及电生理异常[7-8]。

(一)收缩功能障碍 收缩功能障碍是CCM的诊断标准之一。然而值得注意的是，肝硬化患者的左心室收缩功能在静息状态下往往是正常的，有时甚至因为高动力循环状态而高于正常值[9]。研究表明，当这些患者处于应激状态时，无论是生理性运动，还是病理性的如脓毒症、外科手术等，其心脏都会出现收缩功能障碍[10]。更准确地说，收缩功能障碍一直“存在”，但高动力循环状态掩盖了它。关于收缩功能下降的原因，目前有包括肾上腺素能受体信号传导障碍、内源性大麻素的增加以及负性肌力物质等多种假说[4, 11]。

血容量的再分布以及机体的低血压可通过感知血容量的压力感受器激活交感神经系统，导致交感神经过度活跃和去甲肾上腺素水平升高，这种机体的异常反应可损伤心肌细胞，其机制主要是改变β-肾上腺素能信号，使β-受体敏感度和密度下降，导致环磷酸腺苷(cAMP)的产生减少，引起心肌细胞内信号传导受阻[12-13]。此外，有动物实验表明，肝硬化可增加机体内源性大麻素(EC)的表达，并通过大麻素-1(CB1)受体导致心脏低反应性[11]。同时一氧化氮和一氧化碳等负性肌力物质在CCM中也起着至关重要的作用。所有的这些病理生理改变都会导致心脏对容量、体位变化、运动或药物刺激的反应迟钝，引起收缩功能障碍。

(二)舒张功能障碍 舒张功能障碍在CCM患者中也相当常见，与肝硬化的死亡率增加密切相关[14]。既往研究已证实，心肌纤维化和心肌质量增加会导致心肌壁僵硬，继而导致心室充盈受损和舒张功能障碍[15]。异常的左心室舒张阻碍了通过心室的血流，增加了左心室舒张末期压力以及心房对心室的充盈。

在肝硬化患者中，由于肠动力下降和肠通透性增加，细菌移位和内毒素血症增加，共同导致局部黏膜免疫系统的改变[16]。最近一项研究显示，舒张功能障碍的严重程度与血清脂多糖结合蛋白(LBP)水平显著相关。该研究认为细菌内毒素增加了内脏血管的舒张，从而加重了心脏负荷[17]。这种血流动力学参数的改变加剧了机体的水钠潴留，而水钠潴留可增加醛固酮的产生，后者可导致心肌肥厚。

(三)心电活动异常 在CCM患者中，QT间期延长是最常见的电生理改变，在40%～50%的肝硬化患者中均可发生[18]。这种异常会影响心律，甚至导致严重的心律失常，包括室性心律失常和猝死。心率是影响QT间期的一个因素，因此必须使用特定的公式来评估确切的间期，称为QT校正(QTc)。Fridericia公式是肝硬化患者用于计算QTc的常用公式[19]。

肝硬化患者QT间期延长的病理生理机制尚未完全阐明，有研究发现，肝硬化患者的自主神经功能障碍，通过门体分流将细胞因子运输至心脏，高水平的去甲肾上腺素导致交感肾上腺素能过度放电，引起心肌细胞膜上钾离子通道的丢失，这可能是心室复极延迟的原因[20]。Genovesi等[17]研究发现，在肝硬化患者体内，心室复极持续时间(以QT间期表示)随门静脉压力的微小改变而发生变化。

此外，在CCM患者中还存在其他电生理异常，如变时性功能不全，主要是指心脏在收到代谢需求和药物刺激时，无法提高心率[21]。研究表明，窦房结中β-肾上腺素能受体的失敏和下调是变时性功能不全的原因，而这种电生理异常也与肝硬化的严重程度成正比[22]。

二、肝硬化心肌病的诊断

肝硬化心肌病患者在静息状态下往往无明显临床症状，对于患有肝硬化、无法耐受运动且没有潜在心脏疾病的患者，应怀疑CCM。掌握CCM的诊断标准及诊断方法对于临床医生是十分必要的，有助于及时对患者进行干预及判断其预后。

(一)诊断标准

1.2005年诊断标准；2005年，世界胃肠病大会在蒙特利尔召开，会上制定了CCM的具体诊断标准。收缩功能障碍诊断标准(满足以下任意一项即可)：(1)运动、容量负荷、药 物等刺激下心脏收缩收缩能力降低；(2)静息状态下左心室射血分数(LVEF)<55%。舒张功能障碍诊断标准(满足以下任意一项即可)：(1)E/A<1；(2)等容舒张期大于80 ms；(3)减速时间>200 ms。其他支持标准：心电图变时性功能不全或QT间期延长；左心房增大或左心室肥厚；脑钠肽、N末端脑钠肽前体或肌钙蛋白I升高[23]。

2.2020年诊断标准：2020年初，肝硬化心肌病联合会(CCMC)公布了修订后的CCM标准。收缩功能障碍诊断标准(满足以下任意一项即可)：(1)静息状态下左心室射血分数(LVEF)<50%；(2)整体纵向变应(global longitudinal strain, GLS)绝对值小于18%。舒张功能障碍标准(至少符合以下3项)：(1)间隔舒张早期二尖瓣环流速(e’)<7 cm/s；(2)E/e’比值>15；(3)左房容积指数>34 mL/m2；(4)三尖瓣反流速度>2.8 m/s。当诊断为舒张功能障碍时，可用E/A比值来判断病情严重程度。当4项标准中只符合2项的患者需要进一步的超声心动图评估来确定舒张功能障碍分级。这项额外的评估需要评估Valsalva期间E/A比值的变化、肺静脉血流速度、GLS、左房应变和等容舒张时间[24]。

(二)诊断方法

1．心脏多普勒超声：心脏多普勒超声作为一种无创性检查技术，在CCM的诊断中有着重要地位。在CCM患者中，超声心动图最常见的发现是E/A比值的降低，其值<1是公认的舒张功能障碍的指标，而舒张功能障碍又与CCM患者的不良事件相关，如TIPS术后腹水清除率降低和死亡率升高等[25]。但E/A比值对于舒张功能障碍诊断的敏感度及特异度均不高，即使功能障碍严重，E/A比值有时也可以在正常水平，因此不应将其作为唯一或绝对的CCM检测指标[26]。在2020年新的诊断标准中，心脏超声部分引入了新技术斑点追踪超声心动图(STE)及组织多普勒成像(TDI)的应用，可以更好地辅助CCM的诊断[24]。

STE技术可以帧对帧追踪分布在整个心肌的原始声学斑点，描绘其几何图形，计算运动轨迹，定量检测心肌组织运动的速度、应变及应变率等[27]。STE可在LVEF正常时监测心肌的亚临床障碍，因此可提高CCM患者收缩功能障碍的检出率。在临床上可利用STE测量心脏的GLS来评估肝硬化患者的心肌变化。在正常人中，GLS的绝对值往往>20%[28]，并且通过GLS评估心脏收缩功能时不会受到舒张功能障碍的干扰[29]，因此对于LVEF正常但GLS下降的肝硬化患者，需考虑存在收缩功能障碍的可能。

TDI技术可直接获取心肌组织运动的速度、位移等，由于它的检测与心脏容量负荷状态无关，只测量组织动力学，因此在评估舒张功能障碍方面优于二维超声心动图。目前TDI在CCM诊断方面的应用主要为检测E/e’比值，即脉冲多普勒二尖瓣口血流频谱E峰与组织多普勒二尖瓣瓣环运动速度 e’的比值，E/e’比值的升高意味着患者左心室充盈压力升高，可用于辅助舒张功能障碍的诊断[28]。

2．心电图：在CCM患者中，QT间期延长是最常见的心电图表现，在40%～50%的肝硬化终末期患者中可存在QT间期延长，且与肝病严重程度呈正相关[18]。

3．心脏核磁共振(CMRI)：CMRI是一种无创性评估左心室功能及心肌改变的检查。T1加权像可评估心肌组织纤维化的程度，而T2加权像则是心肌组织水肿和炎症的评价指标，利用CMRI还可以通过检测患者心肌细胞外体积(ECV)来进行CCM的诊断和预后评估[1]。由于CCM患者舒张功能障碍的机制之一是心肌胶原含量增加，从而导致左室壁僵硬和弥漫性间质纤维化，因此在腹水患者、Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分较高的患者以及移植或接受TIPS的患者中，心肌ECV的检测值均较高。此外，较高的心肌ECV与肝病严重程度、炎症和生存期的进展有关。这些变化很可能也反映了心肌纤维化作为CCM的一个重要结构性因素[30]。ECV分数的计算是细胞周围水肿的标志，并可预测CCM的可逆性成分。心肌纤维化也可以通过使用晚期钆增强(LGE)序列的心脏MR成像来进行检测。LGE可检测不可逆转的心肌纤维化，而ECV则检测可逆性纤维化[1, 5]。

4．血清心肌标志物：诊断左心室功能不全的两个主要心肌标志物是心房钠尿肽(ANP)和脑钠肽(BNP)，它们分别是由于心房壁和室壁受损释放。心房钠尿肽是血管内容量增加和左室肥厚的征兆，在超声心动图或高级成像上可显示为增大的左房[31]。由于肝病患者体内已经有很高的儿茶酚胺水平，因此一些代谢物的确切界值可能不同，如N-末端前脑钠肽(NT-proBNP)、肌钙蛋白I、肌酸激酶-MB和血浆肾素活性[32]。肌钙蛋白I和T是从梗死或心肌炎等受损心肌释放的结构蛋白。它不是心力衰竭的可靠标记物，因为它也是炎症标记物，在患有肝硬化的危重患者中也可以升高。一些新的生物标志物，如心脏型脂肪酸结合蛋白(h-FABP)、半乳糖凝集素-3(Galectin-3)和髓过氧化物酶在诊断CCM中的作用仍需要更多的研究证实[33]。

三、肝硬化心肌病的治疗

由于本病尚无特效治疗方法，治疗重点应放在充血性心力衰竭的对症治疗上。虽然β受体阻滞剂对低血压失代偿患者是有害的，但非选择性β受体阻滞剂(NSBB)如卡维地洛在改善QT间期延长和高动力循环方面显示出良好的效果。存在收缩功能障碍和晚期舒张功能障碍的CCM患者很少能耐受长期的β受体阻滞剂治疗。因此监测患者的耐受程度有利于临床医生调整治疗方案，目前监测耐受程度最简单的参数是动态血压评估[31-32]。此外评估NSBB疗效的最终方法是观察肝静脉压力梯度(HVPG)，若HVPG在治疗后下降10%，意味着NSBB的治疗达到了预期效果，但若过度地追求降低HVPG，可能会产生药物的不良反应[34]，有研究报道，使用12.5 mg剂量的卡维地洛与高剂量有着相似的疗效，可能代表了疗效和不良之间的最佳折衷方案[35]。

然而，改善肝硬化患者QT间期的临床益处尚不清楚。同样，尽管特利加压素对治疗1型HRS有用，但它会进一步降低CCM患者的心功能。继发性醛固酮增多症的影响，如高血压和容量扩张，可以用醛固酮拮抗剂治疗，如螺内酯，它是肝硬化患者常有的利尿剂，可以提高存活率，减少心力衰竭的住院时间[36]。伊伐布雷定是一种新型的降心率药物，以剂量依赖的方式有效地控制心率。伊伐布雷定可延长舒张期除极，降低窦房结的放电率，在舒张期改善心输出量时能更好地舒张左室，而对心肌收缩性、血压或心内传导无不良影响，SHIFT研究证实伊伐布雷定可通过减慢心率，改善慢性心衰患者的死亡和住院风险[37]。

四．结论与展望

肝硬化性心肌病是肝硬化一系列心脏并发症中的一种，以收缩和舒张功能不全以及心电图改变为特征。然而，它更多见于NASH相关的肝硬化患者。在肝硬化的促炎状态下，由于血管扩张剂的过度释放导致高动力循环状态以及负性肌力。心电图、组织多普勒二维超声心动图或斑点追踪是诊断CCM的常规诊断方法。心血管磁共振作为检测心室和心房大小、心肌细胞水肿和纤维化的新方法，在CCM诊断中的作用需要更多研究证实。虽然早期CCM无症状，但药物应激、脓毒症、外科危重疾病或运动都能引起心功能障碍的出现。CCM的存在往往会影响肝移植和TIPS置入术患者的预后。适当使用β受体阻滞剂和伊伐布雷定等药物可改善患者预后，但仍需进一步的研究证实。