【作者】许耘，程茂波

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心，北京市，100081

0 引言

为减少介入器械与血管之间的摩擦、改善介入器械表面生物相容性、降低介入过程对血液层流动的干扰，可形成高润滑表面的亲水和/或疏水涂层已广泛用于血管内导管、导丝和输送系统（包括导引导管、微导管、球囊扩张导管、导丝以及弹簧圈、封堵器等产品的输送系统）。但是在某些情况下，润滑涂层可能会从自身器械上分离，从而导致不良事件发生。近年越来越多的报道开始关注涂层剥落，其相关危害包括患者体内涂层碎片的残留，局部组织反应和血栓形成，甚至包括肺、心肌栓塞/梗塞、栓塞性中风、组织坏死和死亡等严重不良事件[1-4]。

为规范血管内导管、导丝和输送系统产品中润滑涂层相关内容的研发及申报，将从以下内容进行梳理。

1 涂层及工艺简介

导管及输送系统的外层成分通常为疏水的高分子聚合物，目前大多数血管介入用金属导丝表面也会包覆一层疏水的高分子材料。在这些疏水高分子表面进行涂层处理是心血管介入产品常见的一种表面处理方式。

在临床使用时，介入导丝、导管及输送系统通常会在血管中来回移动，从而准确到达病变部位，因此如何使涂层牢固附着，是涂层制备过程中亟须解决的问题。涂层成分及其与介入产品表面的结合方式对涂层稳定性产生较大影响。目前常用的涂层多为聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚丙烯酰胺共聚物（PAM）等亲水涂层，也有直接使用聚四氟乙烯（PTFE）等疏水涂层。介入产品涂层技术的基本原理是对其表面进行化学改性，相关改性方法主要包括表面化学接枝、超分子组装和通用性聚合物涂层等。通过共价键连接或交联将亲水性涂层固定到基材上，而非简单的物理涂覆是实现涂层高附着力的最佳方案[5]。

关于介入导丝芯丝表面包覆疏水材料聚四氟乙烯，不同申报资料有命名为聚四氟乙烯护套、包覆膜或涂层，若聚四氟乙烯用于增强导丝表面润滑性能，也在本文润滑涂层的探讨范围内。

2 审评思考

涂层的安全性评价贯穿于产品整个设计开发过程，也是产品安全性、有效性评价技术审评重点关注内容之一。下面将从器械描述、性能验证、技术要求、涂层工艺及有效期验证、说明书及标签这几个方面进行详述。

2.1 器械描述

一般来说，涂层成分应为有长期医疗器械安全应用史的化学物质，若未能提交医疗器械安全应用史，应对涂层进行全面的化学表征分析及毒理学评价。涂层成分通常包含涂层、溶剂以及交联剂等，涂层成分如聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺等通常为高分子聚合物，建议在原材料质量控制标准中明确涂层材料聚合物的单体残留，提供供应商出具的红外光谱等测试证明。

带有润滑涂层的血管内导管、导丝和输送系统产品通常与特定尺寸的辅助器械一起使用，尺寸不匹配可能会导致涂层损坏和不良事件，建议明确配合使用产品的尺寸信息。

涂层通常是为特定用途而设计、标记和指示的。用于外周血管系统器械的涂层和性能可能与用于神经血管系统的器械不同。如果没有相关安全性的信息，建议考虑在适用范围增加“涂层器械的安全性和有效性在xx血管区域尚未确定”的说明。

2.2 性能验证

带有润滑涂层的血管内导管、导丝和输送系统，应对涂层的润滑性能及稳定性能进行验证。建议在模拟使用后评估涂层的稳定性，稳定性能的验证可与微粒污染性能进行联合评价。若适用，建议明确涂层与所测微粒成分的相关性。产品的润滑性和涂层稳定性是一对相互制约的平衡关系，设计时对于涂层性质、结合方式、涂覆厚度均应予以考量，技术审评宜对润滑性和涂层稳定性两方面进行闭环评价。

2.2.1 涂层润滑性能

植介入产品涂层的引入是为减少产品在血管内的摩擦，评估摩擦力和摩擦系数大小是常用评价润滑性能的指标。关于血管介入产品摩擦系数测试尚无专门标准，可参考YY/T 1536—2017《非血管内导管表面滑动性能评价用标准试验模型》并结合导丝/导管本身特性进行试验及评价，样本量应考虑统计学意义，摩擦系数测试结果应稳定且具有复现性。此外，由于涂层改变了产品表面的亲水性能，接触角测试也不失为一种直观的性能验证[6]。

除此以外，还有什么更好的办法呢？我看，真正的办法只有一个，那就是回归到真实，也就是干脆不说假话，不制造谎言，从源头上解决问题。

在模拟使用过程中，通常会对介入产品的推送和回撤性能进行评估，该性能项目中推送力的分析也可对涂层润滑性能提供一定的支持依据。

2.2.2 涂层均匀性

介入导丝、导管及输送系统润滑涂层厚度通常约几个微米左右，采用浸渍或喷涂工艺。涂层均匀性也是确保涂层安全有效性的重要评价参数。常见评估方式除了外观检测表面均匀光滑无毛刺无脱落外，还有通过千分尺测厚度、涂层表面质量测定、刚果红染色检测、扫描电镜观察等评价涂层的均匀性。目前尚无统一标准对涂层均一性进行验证，随着技术发展评价方法也宜与时俱进。

2.2.3 涂层牢固度

目前尚无标准的方法进行涂层牢固度评价。由于使用环境液体浸泡及使用过程中的摩擦是导致涂层脱落的主要因素，建议在模拟使用前后评估涂层的稳定性，稳定性能的验证可与微粒污染性能进行联合评价。常见方法包括在模拟使用后通过染料染色检测涂层完整性，通过在模型中进行模拟使用获得微粒测试的结果来评价涂层剥落情况，包括不同粒径范围的微粒计数。建议针对微粒成分，通过一定过滤孔径的滤网，收集过滤物并对成分进行分析。

除上述润滑性能、均匀性及涂层牢固度外，还建议考虑涂层是否改变导管类产品的水合性。

生物学评价中应对涂层成分、涂覆过程工艺残留物进行详细说明，在生物试验制样描述应明确样品制备是否涵盖涂层部分。

2.3 技术要求

应在技术要求中明确涂层信息内容，包括涂层成分、涂层类型及长度等信息。

带有润滑涂层的介入产品，其化学性能的评价目前仍主要参考GB/T 14233.1—2008《医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分：化学分析方法》的测试方法以及GB 19335—2016《一次性使用血路产品 通用技术条件》中化学五项指标要求。由于涂层物质导致化学性能中还原物质、紫外吸光度等项目检测结果异常时，将在性能验证资料中给出证据，比如确认其化学性能试验结果是否受到涂层的干扰，同时结合涂层材料的临床应用史及生物相容性数据进行综合评价。

此外，对于不同涂层材料的特性和用途，可针对涂层特殊性能增加相关的技术要求项目。

对于已上市含润滑涂层的血管内器械，涂层成分及涂覆方式发生改变时建议进行许可事项变更。

2.4 涂层工艺验证

在工艺验证中，建议对涂层的固化方式进行阐述，并对影响涂层固化效果的工艺参数进行评估。常见的固化影响参数包括产品表面清洁度、环境湿度、溶液黏度等，对于光固化涂层，还应评价紫外线能量；而浸渍参数通常考虑浸提速度、固化时粘转速度、底层及表层固化时间等。应经过工艺验证得出最适条件的参数[7]。

2.5 货架有效期验证

由于涂层成分独特的物理化学性能，需明确灭菌方式及加速老化条件是否会对涂层产生影响。在货架有效期验证时，建议对加速老化或者实时老化后产品性能验证项目增加涂层相关性能的评价，从而保证在器械全生命周期涂层的安全有效性。

2.6 说明书及标签

带有润滑涂层的血管内导管、导丝和输送系统产品，建议针对涂层增加相关警告、明确相关注意事项及准备步骤，并对可能的不良事件进行预警。可参考FDA发布的《带有润滑涂层的血管内导管、导丝和输送系统——标签标识要求》指南，在说明书及标签中增加以下内容[8]：

（1）说明书中明确涂层成分、类型及位置。

（2）建议考虑在适用范围增加“涂层器械的安全性和有效性在xx血管区域尚未确定”的说明。

（3）如果该器械预期与其他器械和/或附件一起使用，由于器械之间的磨损，应包含足够的信息以标识器械和/或组件的安全组合。

（4）建议添加警告，例如：“警告：不遵守此标签中的警告可能会导致器械涂层损坏，这可能需要进行干预或导致严重的不良事件”。

（5）建议规范适当的预处理时间。如果长时间浸泡或预处理可能会对涂料的完整性等性能造成负面影响，建议给出最大的浸泡或预处理时间。例如，警告避免将器械预浸的时间长于指示时间，以免影响涂层性能。

（6）如果使用不兼容的介质或溶剂（例如酒精或防腐剂）进行准备可能会对涂料的完整性或性能造成负面影响，建议在标签中包含注意事项。

（7）如果适用，建议就暴露于水性介质中的涂层溶胀行为以及对器械使用的任何影响提供警告或预防措施。

（8）建议标签指示并警告用户在通过针、金属套管、支架或其他带有尖锐边缘的器械，或通过曲折或钙化的血管，推进和/或撤回这些器械时要小心。超过锋利的或倾斜的边缘进行操作，前进和/或撤回可能会导致外涂层的破坏和/或分离，从而导致涂层残留在脉管系统中或损坏器械。

（9）如果该器械的远端是柔性的，并且设计为由医生设计成型，建议指导使用者正确的形状配置和成型技术。并警示尝试通过超出指示范围的弯曲，扭曲或类似方法来更改器械的形状，可能会损害涂层的完整性。

（10）涂层脱落相关潜在不良事件可能包括但不限于：进入部位出现无菌性炎症或肉芽肿、肺栓塞、肺梗塞、心肌栓塞、心肌梗塞、栓塞性中风、脑梗塞、额外的手术干预、组织坏死甚至死亡。

3 总结

由于血管介入产品与组织接触时间较短，若所用涂层在医疗器械领域有较广应用史，未要求对涂层进行全面的可沥滤物评价。然而，对于未能提供医疗器械安全应用史的涂层成分，以及尽管涂层为常见化学成分，但交联剂等加工助剂有潜在安全隐患时，仍应进行全面的化学表征及毒理学分析。此外，在产品研发及资料申报时，建议对于脱落颗粒粒径及成分进行分析，并结合相关文献阐明脱落颗粒对下游血管及组织的影响。

在审评过程中宜根据临床使用部位解剖特点及使用过程等具体情况对产品润滑涂层的脱落风险进行分级分类考虑。比如用于输送经导管主动脉瓣膜的导丝由于在大血管内较易通过，其涂层脱落的风险相对较低，而用于迂曲冠状动脉及神经血管的导丝以及用于狭窄病变的产品，可能在反复通过狭窄迂曲的使用过程造成涂层摩擦脱落的风险相对较高，因而在耐久性评价时确定的评价方法标准也宜分别考虑。

总之，润滑涂层安全有效性是心血管介入器械产品安全有效性的重要部分，只有从各相关方面都进行关注并设置具体的考量点，才能将涂层带来的风险降至最低。