郑佳媛，陈显侠，骆志成

兰州大学第二医院皮肤科，兰州 730000

银屑病是一种常见的慢性炎症性系统疾病，病因复杂，与遗传、细菌感染、药物、情绪压力和吸烟等相关，发病率占世界总人口的1%～3%[1]，因其皮疹明显、病程较长、反复发作等特点给患者带来巨大的生活负担和精神压力。瘙痒是一种具有搔抓欲望的不愉快的感觉，也是许多皮肤原发性疾病和系统性疾病的常见症状之一，其发生率在银屑病患者中为62%～97%[2]。研究发现银屑病患者瘙痒发生频率较高，其平均严重程度中等，显著影响其睡眠及生活质量[3]。神经源性炎症是目前银屑病瘙痒发病机制的主要理论之一，大量的瘙痒介质参与其中，本文从神经、免疫、内分泌及血液系统等方面对银屑病瘙痒发病机制中涉及的相关介质进行综述，以期加深对其瘙痒发病机制的认识。

神经系统

外周神经系统

神经肽：神经、神经肽和肥大细胞之间的相互作用导致神经源性炎症，银屑病皮损中由感觉神经激活的神经肽可以引起肥大细胞活化及脱颗粒，进而诱导血管生成、血管扩张、刺激一氧化氮和多种促炎细胞因子的合成和释放[4]。P物质(substance P，SP)在银屑病患者皮损斑块中表达增加，通过在角质形成细胞中合成白介素(interleukin，IL)-32等细胞因子参与炎症反应，释放类胰蛋白酶、糜蛋白酶和组胺等[5]。研究发现银屑病患者的瘙痒强度与皮损中SP阳性神经纤维数量、神经激肽A(neurokinin A，NKA)受体免疫反应细胞数量及血浆中降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)水平之间存在显著相关性[1]。垂体腺苷酸环化酶激活肽(pituitary adenylyl cyclase activating polypeptide，PACAP)和血清血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)具有促进内皮细胞增殖、血管调节及炎症反应的作用，被发现在银屑病患者皮损中水平升高[6]。尽管我们对银屑病瘙痒机制中神经肽诱导的信号传导有一定的了解，但对神经肽在炎症性皮肤病中的具体作用尚不清楚，期待将来进一步的研究有助于开发神经肽特异性疗法或神经免疫调节药物。

神经纤维：支持神经源性炎症作为关键因素的另一个重要现象是银屑病皮肤的异常神经支配。研究报道银屑病患者瘙痒强度与蛋白基因产物9.5(PGP-9.5)免疫反应性表皮内神经纤维的数量、神经生长因子(nerve growth factor，NGF)免疫反应性角质形成细胞的数量和表皮中神经生长因子的高亲和力受体(Trk-A)的表达水平显著相关[1]。NGF能够调控CGRP和SP表达并促进银屑病发生发展，经典的Koebner现象涉及NGF的信号传递[7]。在炎症反应中，NGF还可以促进敏感神经纤维增生，导致瘙痒阈值降低[5]。瘙痒由背根神经节的无髓神经纤维即表皮C纤维传导，信号蛋白3A(semaphorin-3A)是一种轴突引导分子，可抑制感觉性C纤维的神经突向外生长，Kou等[8]发现在银屑病表皮中NGF、Trk-A水平升高与信号蛋白3A的下降可以诱导表皮C纤维数量增加。Kim等[9]也发现银屑病患者头皮病变中表皮内神经纤维的密度升高也在银屑病瘙痒中起重要作用。大多数非肽能感觉神经元表达胶质细胞源性神经营养因子(glialcellline-derived neurotrophic factor，GDNF)家族受体(GFR)α-1和/或GFRα-2，这些生长因子的过度表达可能导致非肽能神经密度增加，并可能导致瘙痒，在咪喹莫特诱发的小鼠银屑病模型中，银屑病小鼠皮肤中神经营养素(neurotropin，NRTN)的上调能够通过GFRα-1和GFRα-2促进表皮非肽能纤维密度的增加，这些发现表明抑制NRTN可能是治疗银屑病慢性瘙痒的潜在方法[10]。

瞬时受体电位离子通道：哺乳动物的瞬时受体电位(transient receptor potential，TRP)离子通道有6个亚科，包括经典瞬时受体电位(TRPC)、瞬时受体电位香草酸亚型(TRPV)、M型瞬时受体电位(TRPM)、瞬时受体电位通道锚蛋白跨膜蛋白(TRPA)、多囊蛋白类瞬时受体电位(TRPP)及黏脂质类瞬时受体电位(TRPML)。

TRP通道不仅在皮肤中感觉神经末梢表达外，也可以在角质形成细胞和皮肤驻留的免疫细胞在内的许多非神经元细胞群体中表达[11]。瘙痒症状可能是由组胺能瞬时受体电位香草酸-1(TRPV1)阳性途径、组胺能TRPV1阴性途径、非组胺能蛋白酶激活受体2(Protease activated receptor-2，PAR-2)途径和非组胺能5-羟色胺(5-HT)途径引起的[12]。瘙痒炎症因子在病理状态下长期反复刺激TRPA1，使其磷酸化后打开离子通道，促使钙离子进入细胞质后通过脊髓将瘙痒信号传递到大脑，降低瘙痒感觉阈值，因此，TRP通道可能是连接瘙痒相关炎症因子和神经纤维上瘙痒信号的桥梁[13]。在慢性瘙痒的银屑病小鼠模型中，TRPV3空白小鼠的皮肤中PGP-9.5阳性神经末梢更少，其自发性刮擦行为消失，这表明TRPV3可能是慢性瘙痒发展所必需的介质之一[11]。TRPV4是由中等温度(27～34 ℃)激活的另一个TRP通道，在皮肤的感觉神经元和角质形成细胞中表达。Akiyama等[14]证明TRPV4参与非组胺能5-HT途径引起的瘙痒，这或许与5-HT受体亚型的激活有关。TRPM8是冷敏外周神经元中的一种离子通道，研究表明选择性使用有效的TRPM8激动剂作为止痒药可能比薄荷醇疗效更好[15]。

中枢神经系统皮肤具有由传入和传出自主神经支配的感觉纤维组成的密集网络结构。疼痛、发热或瘙痒感通过无髓C型神经元和A-δ纤维传递。无髓C型神经纤维负责传递有关瘙痒的信息在一个未指定的位置，而A-δ纤维传递关于瘙痒发生的位置和时间的精确信息[16]。感觉神经纤维的兴奋性信息通过各种神经递质向分布在脊髓背角的次级神经元传递瘙痒信号，然后由脊髓通过丘脑和头后部皮层传入大脑[17]。杏仁核是负责产生恐惧反应和焦虑的关键大脑区域。在大多数瘙痒研究中，杏仁核和海马激活似乎相关，这表明以前的瘙痒记忆可能是与瘙痒相关焦虑的重要因素，另外，前扁带状皮层、岛状皮层与杏仁核一起形成“恐惧网”，在恐惧条件的获得和消退过程中活跃，而这些区域通常在瘙痒和抓挠时被激活[18]。

阿片受体：阿片类物质是从罂粟中提取的生物碱及其在体内外的衍生物，具有较强的镇痛效果。阿片受体是已知的神经系统瘙痒的调节器，广泛分布于中枢和周围神经系统，包括κ、μ、δ、σ 4种亚型。Kupczyk等[19]也发现银屑病皮损中μ-阿片受体可能加重瘙痒，而激活κ-阿片受体则可能减轻瘙痒，这提示表皮阿片受体失衡可能导致神经-表皮平衡紊乱，从而加重银屑病患者瘙痒症状。纳曲酮是一种持久性阿片类受体拮抗剂，可以影响炎症、细胞黏附以及角质形成细胞的增殖和迁移，其已被证明可治疗银屑病、特应性皮炎、单纯性慢性苔藓和结节性痒疹相关的瘙痒[20]。前脑啡肽原是一种内源性阿片样物质多肽激素，能够缓解压力和疼痛以及调节食欲和睡眠，在环境应激中或抗原刺激下能够在银屑病皮损的角质形成细胞中表达增加[21]。这些证据表明阿片受体激动剂或抑制剂可能是未来治疗银屑病瘙痒的有效药物。

免疫系统

细胞因子白细胞介素(interleukin，IL)-2被确定为皮肤多模式伤害感受器离散群体的有效激活剂，这些伤害感受器对内源性炎症介质具有化学敏感性，研究报道与无瘙痒的银屑病皮肤相比，瘙痒皮肤中含有IL-2的淋巴细胞数量增加[22]。此外，IL-17a、IL-22、IL-23和IL-31的在瘙痒皮肤中mRNA转录水平均升高[23]。Gottlieb等[24]发现通过使用IL-17受体拮抗剂(布洛达鲁单抗)选择性阻断IL-17受体信号后，银屑病患者皮肤面积及严重程度指数(PASI)和症状量表(PSI)评分下降，其炎症反应和瘙痒明显改善。IL-22在瘙痒中的作用可能涉及激活促胃液素释放肽受体途径，这是一种确定的慢性瘙痒途径，在银屑病患者血清和皮肤病变中发现IL-22水平升高，并且与疾病严重程度呈正相关[25]。IL-23是致病性Th17细胞增殖和存活所必需的细胞因子，在银屑病皮损中高度表达，并能够通过调节TRPV1活性在组胺能瘙痒途径中发挥作用[26]。IL-31由活化的辅助性T细胞产生，是瘙痒反应的主要驱动力，研究发现银屑病慢性瘙痒患者通过窄带紫外线B(UVB)光疗治疗后，血清IL-31水平显著降低与瘙痒症状减轻一致[27]。肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)及其受体TNF受体亚型1(TNFR1)信号参与外周和中枢的急性和慢性瘙痒机制，研究报道银屑病瘙痒患者的皮肤和血清中TNF-α水平升高，并与疾病的严重程度显著相关[28]，而抗TNF-α治疗可能是未来针对慢性瘙痒的新选择。

肥大细胞受炎症刺激的皮肤肥大细胞释放如组胺、白三烯、前列腺素、蛋白酶、细胞因子和生长因子等介质，直接刺激瘙痒介导的感觉神经上的受体，被刺激的感觉神经释放神经肽等物质反作用于肥大细胞，促使其释放瘙痒介质，进而增强两者的相互作用，产生炎症和瘙痒，形成瘙痒的恶性循环[29]。一方面，肥大细胞的数量和组胺水平在银屑病患者皮损中升高；另一方面，组胺可以作为中枢神经递质，通过与细胞表面受体相互作用而调节疼痛和瘙痒。此外，研究发现H1受体拮抗剂能够显著降低银屑病皮损中肥大细胞的数量和红斑面积，并减少皮损角质形成细胞中TNF-α、IL-6、IL-8和细胞间黏附分子-1(intercelluar adhesion molecule-1，ICAM-1)的表达，这表明H1受体拮抗剂具有抗炎作用[30]。但在临床治疗中却发现使用组胺拮抗剂在减轻特应性皮炎和银屑病的慢性瘙痒症状方面疗效非常有限，部分瘙痒症状的改善或许与组胺的镇静作用有关，组胺和瘙痒机制之间的关系目前仍不清楚。

Janus激酶信号转导及转录激活蛋白信号转导通路哺乳动物的Janus激酶(Janus kinase，JAK)家族包含3个JAK(JAK1-3)和酪氨酸激酶2(TYK2)，JAK抑制剂通过阻断JAK介导的细胞内信号通路以及信号转导和转录激活蛋白(signal transduction and activator of transcription，STAT)，进而抑制促炎细胞因子的基因转录。银屑病的许多关键致病介质都与JAK-STAT信号通路相关，研究发现JAK抑制剂可以降低与瘙痒有关的IL-22、IL-23和IL-31等细胞因子的mRNA水平，减少银屑病患者表皮中肽能神经的数量[23]。而JAK抑制剂如托法替尼不仅能够改善银屑病皮损的炎症程度，还具有止痒效果[17]。

内分泌系统

瘙痒-焦虑循环机制或许在很大程度上受自主神经系统(autonomic nervous system，ANS)和下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴的控制[18]。银屑病患者慢性炎症反应、疼痛以及瘙痒会升高大脑的应激水平，使ANS和HPA轴释放促炎因子(包括IL-1、IL-6和TNF-α)，从而调节周围炎症、瘙痒和疼痛水平[7]。在压力刺激下，促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)受体可以分泌CRH和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，从而激活皮肤外周HPA轴和神经炎症，其中CRH能够促进肥大细胞的脱颗粒和成熟，并增加皮肤血管通透性，VEGF的释放促进血管生成和血管通透性，而这些则会在局部吸引其他细胞因子，进而引起神经炎症和瘙痒[25]。Wardhana等[31]则发现银屑病患者心理压力可以通过降低血清5-HT的水平和升高多巴胺的水平来影响银屑病瘙痒强度。人类皮肤具有与HPA轴相同的外围功能，在压力下可以激活催乳激素、α-促黑激素、神经肽、神经营养蛋白和交感神经系统，而过多系统的参与意味着很难查明银屑病中引起瘙痒的具体原因[32]。

血管系统

皮肤瘙痒部分是由血管数量异常引起的，与非瘙痒症患者相比，银屑病瘙痒症患者中e选择素阳性小静脉的密度、内皮细胞白细胞黏附分子-1(endothelial-leukocyte adhesion molecule-1，ELAM-1)阳性小静脉的数量及血清可溶性血管黏附蛋白-1(vascular adhesion protein-1，VAP-1)浓度明显增加[2，4]。VAP-1是一种具有酶活性的黏附分子，参与淋巴细胞的迁移，并且可能在银屑病的发病机制中发挥作用。Madej等[33]发现在银屑病患者的血清中可溶性VAP-1水平较高，但其水平高低与银屑病严重程度之间缺乏相关性。内皮素-1(ET-1)是最有效的血管收缩药，在皮肤中发挥重要的生物学功能，包括角质形成细胞增殖、白细胞迁移和血管生成，并引起非组胺能5-HT途径的瘙痒，这是银屑病发病的主要特征，而局部应用选择性内皮素A受体拮抗剂则能够显著减轻银屑病炎症的发展[34]。研究发现许多炎症性皮肤病(包括银屑病)的组织液中前列腺素E2(PGE2)浓度升高，而PGE2除血管舒张作用外，还能加剧组胺和血清素诱导的瘙痒[17]。

其 他

蛋白酶不仅是降解酶，而且还是神经递质，能够调节炎症、疼痛和瘙痒[4]，一方面，蛋白酶是神经元或角质形成细胞衍生的PAR-2的重要激活剂；另一方面，PAR-2的激活可诱导SP和CGRP的释放，进而诱导炎性介质的分泌并增加瘙痒敏感性[35]。激肽释放酶(kallikrein，KLK)是来源于内皮细胞、肥大细胞和血小板的胰蛋白酶，与皮肤炎症、伤口愈合和瘙痒等密切相关，在银屑病瘙痒患者皮损中发现KLK6和KLK8明显上调，其中血清KLK8水平与银屑病的临床皮损严重程度显著相关[36]。二肽基肽酶-Ⅳ(dipeptidyl peptidase-Ⅳ，DPP-Ⅳ)是一种丝氨酸蛋白酶，Komiya等[37]已证实DPP-Ⅳ酶活性增加可加重银屑病的瘙痒症状，且DPP-Ⅳ裂解的截短型SP在银屑病患者血清中明显增加，表明DPP-Ⅳ抑制剂可能是治疗银屑病瘙痒的有效药物。这些发现提示蛋白酶可能参与了银屑病瘙痒的发病机制。

总之，近年来研究发现了与银屑病瘙痒相关的大量致痒物质及其特定受体，但瘙痒的具体发生机制及大脑的调控机制仍不清楚，银屑病患者的止痒治疗依旧是临床医生面临的一个难题，未来仍需要更深入的研究来阐明银屑病的确切瘙痒机制。