冉昌丽 栾国刚

(1. 三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 血液内科， 湖北 宜昌 443003； 2. 宜昌爱尔眼科医院 眼科， 湖北 宜昌 443000)

随着我国人口老龄化，老年急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)的发病率逐渐升高，AML在年龄>60岁的人群中发病率达14/10万，且在80～84岁人群中发病率最高达20.6/10万[1]。老年人还常伴有多种慢性疾病，各器官储备功能下降，化疗相关风险增加，化疗疗效减低[2]。目前国内外对于老年AML的治疗尚缺乏可靠、有效和统一的治疗方案[3]。近年有研究表明，小剂量化疗治疗老年AML不仅可以取得和传统化疗相当的疗效，还可减少化疗相关风险的发生[4]。本研究比较小剂量CAG[阿克拉霉素、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)]与MA方案(米托蒽醌、阿糖胞苷)在老年AML中的临床疗效，旨在探讨这两种不同诱导方案治疗老年AML的可行性和安全性。

1 资料和方法

1.1 临床资料

研究2012年6月～2018年6月我科收治的老年AML患者78例。入组标准：①通过骨髓细胞形态学、骨髓免疫分型、染色体核型分析诊断明确者；②初次就诊者；③年龄≥60岁。排除标准：①有其他种类血液疾病者；②合并其他恶性肿瘤者；③合并肝、肾等脏器严重功能障碍者。按FAB分型及2008年WHO修订分类标准进行分型, 所选老年患者ECOG评分≤2分。患者及其家属知情同意，并签署知情同意书，本研究通过医院伦理委员会审查。

1.2 治疗方法

MA组患者采用米托蒽醌+阿糖胞苷方案进行化疗，具体为：米托蒽醌6 mg/(m2·d)，静脉点滴，共3天；阿糖胞苷100 mg/(m2·d)，静脉点滴，共7天；28天为1个周期。CAG组采用阿克拉霉素+阿糖胞苷+重组G-CSF方案进行化疗，具体为：阿克拉霉素8 mg/(m2·d)，静脉点滴，共4天；阿糖胞苷10 mg/(m2·d)，1次/12 h，皮下注射，共14天；G-CSF 150 μg/m2，1次/d，皮下注射，在阿克拉霉素前12 h注射，28天为1个周期。

化疗过程中同时给予保心、保肝、护胃等处理，密切观察患者病情变化，定期复查血常规、肝肾功能，必要时给予输注成分血、抗感染等对症支持治疗。

1.3 观察指标

比较两组患者化疗结束后半年的指标：①两组患者的临床治疗效果；②两组患者不良反应的发生情况；③采用SF-36生活质量量表[5]评估患者治疗前与治疗后的生活质量情况。

1.4 疗效评估

疗效评估依据《血液病诊断及疗效标准》进行，根据患者的临床症状、体征、外周血象、骨髓象分为：①完全缓解(complete remission，CR)：骨髓内原始细胞<5%，无髓外病变，中性粒细胞>1×109/L，血红蛋白>100 g/L，血小板>100×109/L；②部分缓解(partial remission，PR)：骨髓内原始细胞减少≥50%，达5%～25%，且血细胞计数正常；③不缓解(non-remission，NR)：经充分治疗不能达到PR标准。总有效率(overall response rate，ORR)=(CR+PR)/患者总人数。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者的临床资料

患者共78例，男性40例(51.28%)，女性38例(48.72%)，中位年龄65(60，75)岁。发病时中位血细胞数：白细胞(white blood cells，WBC)11.3(0.6，195.6)×109/L，血小板(platelet，PLT) 60(8，204)×109/L，血红蛋白(hemoglobin，HGB)73(42，164)g/L，骨髓原始细胞为0.486(0.204，0.997)。FAB分型：M0型2例(2.56%)、M1型6例(7.69%)、M2型43例(55.13%)，M4型19例(24.36%)，M5型5例(6.41%)，M6型3例(3.85%)。染色体预后良好5例(6.41%)、中等64例(82.05%)、不良9例(11.54%)。MA组和CAG组患者临床特征均无统计学差异(均P>0.05)。见表1。

表1 两组患者的临床及分子生物学特征情况比较[n(%)，M(P25，P75)]

2.2 两组患者化疗的临床疗效比较

两组患者化疗后半年，MA组ORR为66.67%， CAG组ORR为69.44%，两组患者的CR、PR、ORR相当，无统计学差异(均P>0.05)，见表2。

表2 两种不同方案化疗后的临床疗效比较[n(%)]

2.3 不良反应发生情况比较

两组化疗方案不良反应主要包括化疗后骨髓抑制、肺部感染、出血、胃肠道反应及肝功能损害，多数患者给予输注成分血、刺激骨髓造血及抗感染等对症支持治疗可耐受。本研究结果显示，CAG组的骨髓抑制和肺部感染发生率明显低于MA组(均P<0.05)，两组患者的出血、胃肠道反应、肝功能损伤发生率的差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表3。

表3 两种不同方案化疗后不良反应发生情况比较[n(%)]

2.4 患者治疗前后的生活质量情况比较

治疗前两组患者生理功能、精神健康以及情感职能评分比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后两组患者上述评分均显著提高，差异均有统计学意义(均P<0.05)；但治疗后两组生理功能，精神健康和情感职能评分差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表4。

表4 两种不同方案化疗前后生活质量情况的比较(分，

3 讨论

AML是最常见的成人白血病类型[6]。新诊断的老年AML约一半的患者年龄≥65岁[7]，病死率可达25%，CR为33%～45%，无病生存率约20%，长期总生存率低于10%[8-10]。老年AML患者具有以下临床特点：①大多患者起病缓慢，表现为头昏乏力、胸闷气短、发热等临床症状，很容易被漏诊或误诊；②常伴有慢性疾病，且全身各器官功能明显衰退；③化疗药物在患者体内代谢速度缓慢，蓄积药物浓度高，从而导致毒副作用明显增加；④由于临床药效学和药动学的改变，导致药物的吸收和排泄降低；⑤患者免疫力降低，增加了感染风险。以上因素最终导致患者对化疗药物耐受力下降，不良反应风险增加，从而降低疗效[11-12]。

目前国内外对于老年AML的治疗尚无统一可靠的方案，需要结合患者的一般情况及预后因素进行制定。目前常用的治疗方案有化疗、去甲基化药物、临床试验、造血干细胞移植以及支持治疗等[13]。根据我国AML治疗指南，对于年龄≥60岁的AML患者诱导治疗仍推荐标准的“3+7”方案，即3天蒽环类药物联合7天阿糖胞苷，缓解率达60%～80%[14]，同时推荐以CAG为主的预激方案。张艳芳等[15]研究结果显示，CAG方案化疗组CR 66例，总有效率为89.7%，显著高于标准DA方案组，且CAG方案治疗组的骨髓抑制和感染等不良反应发生率明显降低。

近年来小剂量CAG方案在治疗老年AML中越来越受到关注。朱轶男等[16]研究显示，给予小剂量CAG方案治疗35例AML患者，可以取得与标准剂量CAG方案相当的疗效，且不良反应发生率明显降低。王丽娟等[17]回顾性分析了83例老年AML患者的治疗，发现小剂量CAG组与MA组相比，CR、PR无统计学差异，但小剂量CAG组引起的骨髓抑制、感染、出血等不良反应发生率明显低于MA组，胃肠道反应发生率两组无统计学差异，两组2年内生存率、最短生存时间和中位生存时间无统计学差异[17]。在治疗老年AML中，两组化疗方案治疗失败主要与患者具有不良预后因素相关。本研究表明，小剂量CAG方案与MA方案治疗老年AML的临床疗效相当，但小剂量CAG方案在化疗期间的骨髓抑制和肺部感染发生率方面明显降低，化疗后生理功能评分提高显著。

CAG方案治疗原理包括：①阿克拉霉素不仅可以起到杀伤耐药细胞作用，还可以发挥抗感染作用，从而降低感染发生风险[18]；②阿糖胞苷是细胞周期特异性抑制剂，可以抑制DNA的合成，还可以选择性抑制处于分裂S期的病变细胞[19]；③G-CSF可以诱导并促进白血病细胞从G0期进入S期，而阿糖胞苷作用于分裂S期细胞，因此使用G-CSF可以提高化疗的敏感性[20]；④另外G-CSF还可以促进正常细胞分化并成熟，从而减轻骨髓抑制程度，并缩短骨髓抑制时间[21]。体外研究表明，AML细胞上几乎均有粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)或G-CSF 受体的表达[22]。

综上所述，本研究结果证实，CAG方案与MA方案治疗老年AML的疗效相当，但CAG在化疗期间的不良反应发生率更低。在临床治疗过程中，仍需注意其对骨髓的抑制、感染、出血以及对各脏器功能损伤的风险，做到尽量预防，降低死亡率和治疗费用。目前研究[23]显示，对于老年初诊AML患者不能耐受强化疗的可以选择单药去甲基化药物(地西他滨或阿扎胞苷)或去甲基化药物联合蛋白酶体抑制剂、BCL-2抑制剂等新药，这些与传统化疗方案比较，可明显提高患者的总体生存率且耐受性好，为老年AML患者带来新的治疗前景。