魏延焕 董庆林

脓毒症（sepsis）是感染引起的全身炎症反应综合征，它可因过度免疫反应导致多器官衰竭和休克[1-3]。近年来脓毒症的诊断和救治有了重大的进步，但其发病率和死亡率仍居高不下。脓毒症心肌病（septic cardiomyopathy，SCM）是与心肌缺血无关的可逆性急性心功能障碍综合征[4]。SCM 可加速心血管系统的衰竭，加重各器官的灌注不足和衰竭[5]，合并心肌病的脓毒症患者死亡率明显升高，SCM 是亟待解决的重要社会公共卫生问题。

1 流行病学

各项研究对SCM 的发病率报道差异很大，目前最近的一篇综述报道SCM 发病率为10%～70%[6]。造成这种情况的原因一方面是由于对SCM 缺乏统一的诊断标准，另一方面是SCM 的测量工具多样，且测量标准不统一。同时也受研究样本量大小不同的影响。

2 病理生理机制

最初SCM 的发生考虑与心肌灌注减少有关，从而导致脓毒症患者心脏的缺血性损伤，并在犬内毒素休克模型中得到证实[7-8]。然而Brinton 等[9]在感染性休克人的研究中发现冠状动脉血流不但没有减少，反而增加。随后文献[10]的研究也证实了这一点，从而排除了心肌缺血导致脓毒症患者心肌功能障碍的假说，但这些研究不能排除心肌微循环障碍引起的心肌损害。目前的研究证明，SCM 是过度炎症反应的结果[3]。它的病理生理机制复杂多样[11]。脓毒症患者免疫系统检测到病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）和损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）后，促炎和抗炎细胞因子被释放，介导了败血症中所见的全身炎症反应[11]。脓毒症心肌功能障碍可能是一种潜在的保护机制，因为减少细胞代谢可以增加细胞和器官的生存机会，以应对重大的损害[12-13]。SCM 患者亚细胞水平的改变很明显，但组织结构的损伤较小，这表明心肌功能障碍是一种功能紊乱而不是结构紊乱[12，14]。

2.1 细胞因子 白介素（IL）-1、-6 及肿瘤坏死因子（TNF）等是脓毒症患者的常见促炎细胞性因子。Toll 样受体（Toll-like receptors，TLRs）对PAMPs 和DAMPs 的反应可激活转录因子核因子（nuclear factor-kappa B，NF-κB），导致多种炎症细胞因子的释放[15]。多项研究表明，TNF-α 应用于人和动物体外或离体心肌组织可导致浓度依赖性的收缩力降低[16-18]。也有研究表明，从脓毒性休克患者的血清中去除TNF-α，可减弱其心肌抑制活性[18]，而多克隆抗TNF-α 治疗可以阻止猪内毒素血症的心肌抑制[19]。与TNF-α 一样，暴露于IL-1时，体外或离体心肌组织收缩力降低[20-21]。细胞因子TNF-α、IL-1 均可诱导包括心脏在内的心血管组织中产生诱导型NO 合酶（inducible NO synthase，iNOS）[22-23]。iNOS 的过表达和NO 的大量产生引起严重的血管扩张，同时可以导致脓毒症中的心肌功能障碍[24-25]。高迁移率组蛋白B1，也在SCM 的晚期心肌功能障碍中发挥作用[26]。

2.2 肾上腺素通路 SCM 患者的β-肾上腺素能受体下调[27]，且肾上腺素能通路受抑制。在多项脓毒症休克的内毒素模型中，发现了心肌对儿茶酚胺的反应性低[28-29]。在用TNF-α 刺激心肌细胞收缩的体外模型中，β-肾上腺素能信号转导中断被认为是发病晚期心肌抑制的原因[20，30]。在儿茶酚胺耐药的人感染性休克中，已经证实抑制性G 蛋白的增加导致潜在的肾上腺受体功能障碍[31]。研究发现，在脓毒症中，心肌组织对儿茶酚胺刺激的收缩反应可能受到iNOS 诱导的调节[32-33]。Ma 等[33]研究表明，IL-1 刺激iNOS 和NO 的生成，并抑制异丙肾上腺素的时变效应。iNOS 生成的NO 可能同样影响抑制性G 蛋白，导致严重的心血管肾上腺素能低反应，与临床中败血症患者血管加压药难治性的低血压相符[27，34]。Freeman 等[35]发现，在长期暴露于病理相关浓度TNF-α 的心肌细胞中，儿茶酚胺反应出现了晚期或长期的NO 依赖性抑制。另外，持续的交感神经过度活跃也可能通过将肾上腺素能G 蛋白偶联从刺激反应转向抑制反应而损害心肌收缩性[36]。

2.3 线粒体功能障碍 线粒体为心肌细胞的收缩不断提供能量，线粒体基因在SCM 患者中下调[37]，且结构发生改变，能量生成减少，导致心肌收缩功能下降[38]。线粒体功能障碍越重，败血症引起心功能障碍的概率越高[39]。

2.4 钙离子调控异常 在脓毒症动物模型中发现，钙离子在心肌细胞的摄取和排出失调，心肌细胞内钙离子超载，导致心肌细胞的收缩和舒张障碍[40-41]。Ruppert 等[42]显示内毒素休克兔心肌纤维中肌丝钙敏感性降低。脓毒症的炎性级联反应最终导致心肌细胞钙离子调控失调从而引起心肌抑制。

3 SCM的诊断

当20 世纪80 年代首次描述SCM 时，它被定义为发生在败血症期间的急性左室射血分数（LVEF）降低伴心室扩张[43]。随着各项监测技术的发展，对SCM 的不同表现有了更全面的了解，也增加了重新定义SCM 的难度。目前SCM 仍无统一的诊断标准，既往多数研究认为SCM 有以下3 个主要临床特征：（1）左心室射血分数（ejection fraction，EF）降低；（2）左心室扩张；（3）EF 和心功能恢复正常时间7～10 d。

3.1 左心室收缩功能 超声心动图具有易获得且无创的优点，长期以来常规应用超声测量左室射血分数以评估左室收缩功能。在既往的多项SCM 的研究中，常界定LVEF 异常的临界值在40%～50%[44-47]。由于LVEF 在很大程度上取决于前后负荷，且不考虑舒张期心脏的大小，所以目前认为LVEF 在评估左室收缩功能时不够准确。通过斑点追踪超声心动图（speckle tracking imaging，STI）测量的左心室整体纵向应变（global longitudinal strain，GLS），它的敏感性较高，能发现LVEF 下降前的心功能障碍[48]。GLS 已在心力衰竭的监测中广泛应用[49]，在SCM的研究中发现，GLS 是异常的[50-51]。但由于GLS 的图像质量要求高，少数重症患者受机械通气的影响，不能很好地完成GLS 的成像。同时各厂家的软件测量标准不同，目前限制了GLS 在临床中的广泛应用。新型的左室收缩功能评估方式有后负荷相关心脏功 能（after load-related cardiac performance，ACP），ACP 从2011 年第一次被提出[52]，它可排除全身血管阻力的因素，并可持续监测心脏功能，进一步明确脓毒症患者心肌损害的程度[53]。ACP 可能是一种潜在的诊断SCM 的有效手段。

3.2 左心室舒张功能 严重脓毒症和感染性休克时，左室舒张功能障碍频繁发生[54-55]。且在研究中发现，EF 下降的患者比EF 保留的患者有更好的预后[56]。评估左室舒张性能的参数已在心力衰竭患者中得到广泛的应用和验证[57]。脓毒症中舒张功能异常的定义仍然不确定。脓毒症患者常有窦性心动过速，对舒张功能的影响程度和脓毒症炎症反应对舒张功能的影响程度尚不清楚。但更严重的舒张功能对液体复苏时的液体量有更严格的要求，更易发生肺水肿和呼吸衰竭。

3.3 右心室功能障碍 多项研究证明，脓毒症患者中存在右心室功能障碍[58-59]，但由于右心室功能受左心室功能、肺动脉压、机械通气等多方面影响，单纯右心室功能不全不属于SCM 定义的范畴。在SCM 患者中监测右心室功能，对于更好地了解病情进展有重要的作用。

4 生物标志物

4.1 肌钙蛋白 肌钙蛋白在缺血性心肌病的诊断中具有重要作用[60]。最初认为脓毒症患者心肌肌钙蛋白的升高是因为心肌缺血，然而通过人和动物研究表明，脓毒症时冠状动脉血流增加并且心肌耗氧量减少，因此肌钙蛋白因心肌缺血引起的假说不成立[9，61-62]。目前提出的机制是细胞因子介导的可逆性心肌膜渗漏和/或细胞凋亡[61]。

4.2 利钠肽 B 型脑利钠肽（BNP）及N 末端B 型脑利钠肽前体（NT-proBNP）的释放主要是心室容量超负荷、心肌壁应力增加引起，反映了心内充盈压力。然而脓毒症患者的利钠肽与液体负荷量的相关性较差，与疾病的严重程度相关性明显。脓毒症患者BNP 升高可能与多种机制有关，如促炎细胞因子过度分泌[63-65]，心室收缩和/或舒张功能障碍[66-67]，肾功能衰竭导致的脑钠肽清除障碍，过度容量复苏[68]、高PEEP 等情况。

5 治疗

SCM 的治疗包括脓毒症本身的治疗和对症支持治疗。支持治疗包括早期和目标导向的液体复苏、血管加压和正性肌力治疗、输血、机械通气和有需要时的肾脏替代。脓毒症休克患者的治疗难点是顽固性低血压。

5.1 血管升压药 脓毒性休克患者经足量液体复苏后仍存在低血压，尽快稳定平均动脉血压在65 mmHg 对维持器官血流至关重要[69]。因多巴胺更易引起心律失常[70-71]，指南推荐去甲肾上腺素为首选升压药物[1，3]。大剂量的儿茶酚胺可引起心肌损伤和外周缺血[72-73]，在应用较大剂量去甲肾上腺素治疗过程中，如果患者平均动脉压水平仍不达标，最新指南建议增加抗利尿激素而不是增加去甲肾上腺素剂量[3]。

5.2 正性肌力药 在给予充分液体复苏和升压药后患者的低血压仍不能纠正，提示脓毒症引起的心肌功能障碍导致心排血量的降低可能性很大。研究发现，左西孟旦增加心律失常的风险且不能降低死亡率[74]，对于脓毒性休克伴心功能不全的患者，如果容量状态和动脉血压足够，但持续低灌注，最新指南建议在应用多巴酚丁胺或单独使用肾上腺素，不建议使用左西孟旦[3]。

5.3 β 受体阻滞剂 高血浆儿茶酚胺水平及心动过速都与危重患者不良预后独立相关[73，75-76]。在一项随机对照试验中，脓毒症患者应用艾司洛尔增加了心脏每搏输出量，减少了去甲肾上腺素的用量，而没有增加强心药用量，也没有对器官功能造成不良影响[77]。但对于心动过速的治疗仍是有争议的，因此β 受体阻滞剂应用时要个体化考虑用药时间和心率控制范围。

综上所述，随着医疗水平的发展，SCM 的诊断能力越来越强，对SCM 复杂的病理生理机制有了更深入的了解。但SCM 在重症医学科医生中的掌握情况仍需提高，SCM 相关知识的培训仍需加强。且目前SCM 仍没有全球的统一诊断标准限制了SCM各项研究的进一步发展。SCM 的定义是否可以扩展到单纯舒张功能不全的患者，舒张功能不全与收缩功能不全是疾病的不同阶段还是不同个体在脓毒症过度炎症反应中的不同表现，为什么研究显示舒张功能不全患者较收缩功能不全患者有更差的临床结局，这与舒张功能不全更易引起肺水肿导致急性呼吸衰竭是否有较强的相关性？SCM 在某种程度上是一种适应性反应，所以强心剂的应用需谨慎，不能应用于单纯收缩功能下降的患者，而是应该应用在组织灌注不足时，治疗的目标是将心输出量提高到满足机体的需要即可。进一步深入研究SCM 的病理生理机制，并与临床症状联系起来，更好地了解SCM 的病程和对脓毒症患者的影响可以帮助完善治疗措施和改善临床结果。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。