田朵朵，邓 程，赵学荣，王建平，肖丽君*，丁 实

（1.承德医学院免疫学教研室，河北承德 067000；2.承德医学院药理学教研室）

干扰素诱导跨膜蛋白（interferon-inducing transmembrane proteins, IFITM）是具有抗病毒作用的一类ISGs 基因表达的蛋白，是跨膜蛋白家族的一员。IFITM主要有三种，分别为IFITM1、IFITM2、IFITM3。机体感染病原体后，IFN-α和IFN-γ诱导IFITM1表达，IFITM1参与机体对病原体的免疫应答过程。因此，涉及IFITM1的大部分文献与病原体感染有关。然而，越来越多的研究发现，IFITM1与肿瘤也有着密切的联系。目前，许多研究已经表明IFITM1在大多数肿瘤中高表达，可以作为特定肿瘤类型患者的独立预后标志物，如胆囊癌、食管腺癌、大肠癌和胃癌[1]。IFITM1在结肠癌、乳腺癌等相关肿瘤的临床和药物敏感性的研究机制也有较多的报道。这说明IFITM1与肿瘤的发展及生长有关，并且在肿瘤增殖、侵袭和转移中发挥作用。IFITM1作为这些肿瘤恶性生物学行为的分子标志，在临床肿瘤中提供了一个新的分子靶向诊治方向。本文针对IFITM1在肿瘤中的作用机制以及不同类型肿瘤中的研究现状进行介绍。

1 IFITM1在肿瘤中的作用

1.1 增殖

癌细胞的无限增殖是恶性肿瘤的特点之一，IFITM1在IFN-γ诱导的B淋巴细胞增殖抑制中有至关重要的作用。Lui等[2]发现，IFITM1在MCF-7细胞中的过度表达显著增强了细胞在体外和体内的增殖和致瘤性。Jingdong等[3]研究表明，IFITM1可与干扰素一起抑制结肠癌细胞的增殖。Zhang等[4]的研究是通过敲除干扰素诱导的跨膜蛋白1后观察胰腺癌细胞的增殖和凋亡，此研究是第一次为IFITM1在胰腺癌细胞增殖和凋亡中的作用提出了证据；此外，实验还发现了Ki-67蛋白，它被认为是细胞增殖的标志。这些研究都说明了IFITM1在肿瘤增殖过程中起重要的作用，并且对临床诊治也有一定的价值。

1.2 侵袭和转移

在肿瘤患者的病程进展中，侵袭和转移是至关重要的一个环节，国内外也有很多的研究在分析和说明这一内在机制。Yu等[5]报道，IFITM1在人结直肠癌中的高表达与淋巴结转移和远处转移以及晚期的临床分期显著相关，研究还发现IFITM1的表达与CAV1的表达呈负相关，提出其可能是IFITM1诱导细胞侵袭的下游靶点。IFITM1的表达可能会影响结直肠癌细胞的侵袭性，提示IFITM1有可能作为结直肠癌潜在的预后指标和分子靶点。

1.3 血管生成

肿瘤细胞的特征之一还包括新血管的生成。由于肿瘤中形成的血管发育不完整，易发生渗漏，所以，肿瘤细胞极易通过侵袭直接进入血液形成远端转移。恶性肿瘤的血管生成数量较多，且生长速度较快，因此，血管生成在肿瘤的发生发展过程中有着重要的作用。Popson等[6]的报道称IFITM1是血管形成的关键，并通过调节连接稳定性来稳定内皮细胞在内皮管腔形成过程中的相互作用。Kim等[7]的研究中认为唑来磷酸盐是一种有效的血管生成抑制剂，可抑制内皮细胞中IFITM1的表达。Koh等[8]的研究指出，IFITM1通过诱导EMT信号和血管生成来影响癌症的进展，之后又补充了IFITM1表达、EMT信号与肺腺癌血管生成的关系。目前尚不清楚IFITM1的表达在肿瘤细胞中影响血管生成的途径，但众多研究结果表明，抑制IFITM1的表达可以作为阻断血管生成的新手段，从而达到抑制肿瘤发展的目的。

2 IFITM1在不同类型肿瘤中的研究

2.1 口腔癌

口腔癌是世界上第六大常见癌症，它的发病率在消化道肿瘤中较低，所以早期容易被忽略。IFITM1在口腔癌中的报道较少。放射治疗经常用于癌症治疗，40%～60%的癌症患者接受治疗，由于很多肿瘤都是在晚期才被诊断出来，导致一些药物治疗效果不是很好，或者因为其他因素不能接受手术治疗，所以，放射疗法就成为关键的一种方法。Yang等[14]的研究主要分析了IFITM1对口腔肿瘤放射抗性的影响，实验表明，抑制IFITM1联合放射治疗可以抑制口腔肿瘤细胞。此实验提示可以将放射治疗与抑制IFITM1结合起来作为一种治疗肿瘤的新手段，有关IFITM1治疗口腔肿瘤的机制仍需进一步的探讨。

2.2 胃和食管肿瘤

胃肿瘤早期时无明显症状，后期会出现消化道的梗阻和出血等情况。食管肿瘤也称食道肿瘤，好发于食道颈、胸和腹部。与正常组织相比，IFITM1在原发性肿瘤和淋巴结转移中表达是升高的。当IFITM1在肿瘤组织中高表达时，则siIFITM1可以抑制其增殖、侵袭和转移等。Borg等[9]的研究通过测量足够实验数量的胃癌和食管癌标本与临近的正常上皮组织中的IFITM1，来说明IFITM1在胃癌和食管癌中的表达及预后意义，结果验证了IFITM1在胃和食管癌中高表达的观点。除了遗传变异，表观遗传变异也参与肿瘤的发生，关于人类癌症中癌症特异性表观遗传调控已有较多研究，CPGS的甲基化中启动子区就被认为是影响胃癌基因活性的一个可能因素。Lee等[10]研究了IFITM1在胃癌中表达的上调以及IFITM1表达与胃癌患者临床病理特征的相关性，实验通过对启动子CPG甲基化分析说明IFITM1的表达是受表观基因调控，同时对27个CPG位点进行定量甲基化分析，观察到IFITM1的表达受DNA甲基化的调控，它的启动子区域可能有助于治疗癌症。已有的理论和观点说明IFITM1可以作为胃癌治疗的潜在靶点，但有关IFITM1的分子机制及其在胃癌恶性肿瘤中的作用需要进一步的探讨。

2.3 肠道肿瘤

肠道肿瘤是指发生在小肠和大肠的肿瘤。结直肠癌在全球范围内的发生率位于第四位，死亡率位于第三。近几年，IFITM1在结直肠癌中的研究较多，但是相关的作用机制仍不明确。IFITM1表达升高是一个生存不良的独立预后因素，其作用机制尚不明确，其中IFITM1的下游靶点蛋白的研究较为多见，所以，寻找相关的下游靶点成为明确IFITM1机制的一种方法。刘宇虎等[11]研究了IFITM1在肿瘤组织中的表达情况以及临床诊治结直肠癌的意义，实验通过RT-PCR 和蛋白质印记法表明，IFITM1在正常大肠黏膜组织和炎性息肉中不表达，而在结直肠癌组织中表达，并且在结直肠癌中呈高表达，实验还发现IFITM1基因表达的结直肠癌多数有局部淋巴结和远处转移。这提示IFITM1可能不仅在肿瘤形成过程中表达，在肿瘤发展和转移中也是表达的。Sari等[12]的研究也证实了这一点，研究表明，IFITM1在转移性结直肠癌细胞系以及结直肠患者来源的肿瘤样本中高表达，其表达与预后不良有关，IFITM1的敲除使癌细胞的迁移能力下降，而IFITM1的高表达则正好相反。He等[13]的研究认为，干扰素诱导的跨膜蛋白1可以明显增强对大肠癌SW480细胞株增殖、侵袭和转移。

2.4 鼻咽癌

鼻咽癌易发于鼻子和咽喉，我国鼻咽癌的发病率较高。因其位置隐蔽，检查不易发现，早期症状也较复杂，缺乏明显特征，易被忽视。细胞外基质（ECM）由基底膜和细胞间质共同组成，是肿瘤转移过程中紧要的组织屏障。ECM中蛋白质的降解是肿瘤细胞转移的重要环节，而MMPs是这个环节中起关键作用的酶。IFITM1可能通过调节MMPs的表达来参与肿瘤细胞的生长、侵袭和转移等过程。苏日格等[17]的研究验证了这一想法，实验采用现代分子生物学技术，应用实时定量PCR法和免疫组织化学技术等证明了IFITM1在鼻咽癌组织呈高表达，另外，研究还表明，IFITM1阳性表达与TNN分期、淋巴结转移、浸润程度等均有密切相关，Pearson分析显示IFITM1是通过调节MMPs表达参与肿瘤的增殖和侵袭等。IFITM1在鼻咽癌中的研究进展为临床治疗又提供了新的思路。

2.5 肺癌

肺癌常发生于支气管黏膜上皮，近几十年来，发病率显著上升，成为危害人类健康的一种主要疾病。尽管现在肺癌的诊断、手术和化疗等各方面都很成熟，各种各样抗肺癌的药物也不断出现，但肺癌的预后仍然较差，在疾病初期也缺乏有效的诊断，确诊时大多数已发展成全身性疾病。因此，寻找特异性的标志物对肺癌的诊断、诊治及延长生存时间有很大意义。陈建军等[15]的研究表明，IFITM1在肺癌组织中呈现异常表达，而且发现其阳性表达与肿瘤的分化程度、TNN分期以及淋巴结转移有关，同时，IFITM1在肿瘤中的作用和MMPs的调节可能存在相关性。Yan等[16]的研究发现，IFITM1在肺癌组织和细胞系中高表达，沉默IFITM1在体外可以抑制肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭；同时，体内实验证明，沉默IFITM1也能抑制肺癌细胞的生长，沉默IFITM1后，catenin、cyclinD1和c-myc等的蛋白质表达水平均显著降低。IFITM1有可能在肺癌的发展过程中起到肿瘤启动子的作用。

2.6 乳腺癌

乳腺癌是由乳房腺上皮组织恶变导致的恶性肿瘤，好发于女性，严重者可危及生命。有四分之三乳腺癌的雌激素受体显示阳性(ER)，可能是通过雌激素信号来刺激肿瘤细胞的生长，所以，与雌激素有关的一系列指标可作为乳腺癌治疗的研究方向。Lui等[2]的研究提示IFITM1的高表达可能与ER阳性乳腺癌患者较高的临床分期和复发率有关，体内研究表明，IFITM1过表达增强了肿瘤的进展和侵袭，芳香化酶抑制剂是ER阳性乳腺癌患者的临床护理标准，但很多的患者会对这些药物产生耐药性，所以，该研究者在最新的研究中首次证明了黏蛋白1（MUC1）可以增强潜在的JAK/ STAT信号，从而提高了IFITM1的表达，并促进了AI耐药乳腺癌细胞的侵袭性表型。实验采用siRNA和药理抑制剂降低了MUC1水平，抑制了IFITM1mRNA和蛋白质的表达，诱导了AI耐药细胞的细胞死亡。此研究提示MUC1是JAK/STAT信号和IFITM1转录的关键调节因子，确定了IFITM1在肿瘤发生中的重要作用。

2.7 卵巢癌

卵巢癌是指发生于卵巢的恶性肿瘤，严重威胁女性健康。杨蓉等[18]的实验通过小干扰沉默IFITM1后，运用MTT、流式细胞术、Transwell等检测顺铂与凋亡的变化，说明沉默IFITM1可以降低侵袭能力，提高顺铂敏感性和促进其凋亡，提示我们IFITM1可以做为临床治疗卵巢癌新的分子靶点。肿瘤细胞的转移是造成病死率和术后存活率低的重要原因之一，卵巢癌细胞的转移主要在腹腔内传播，随后植入间皮表面，转移过程较为复杂，包括粘附、迁移、侵袭和生长等行为。Kim等[19]研究表明，IFITM1在转移细胞中的表达显著上调，而且在转移细胞中，IFITM1启动子内特定的CPG位点的甲基化高度降低，用去甲基化剂处理野生型细胞可引起IFITM1表达的剂量依赖性增强，这可能与启动子甲基化的转录调控有关。IFITM1可能是一种新的转移促进基因，通过表观遗传转录调控增强卵巢癌的转移表型。虽然还有很多机制和作用需要进一步探索，但是IFITM1启动子区域DNA甲基化的状态可能对于卵巢癌转移进展有一定的参考意义。

2.8 宫颈癌

宫颈癌是女性常见肿瘤之一。前面探讨的都是IFITM1在肿瘤组织和细胞中呈现高表达，然而，Zheng等[20]的研究显示，IFITM1在宫颈癌中的表达低于正常宫颈组织，此实验研究了IFITM1、Ki-67和PCNA的蛋白水平在宫颈癌组织和慢性宫颈炎组织中的表达，发现IFITM1在宫颈癌组织中明显低于慢性宫颈炎组织，但Ki-67和PCNA在宫颈癌组织中的表达水平却是增加的，并且发现IFITM1的过表达可以抑制细胞的增殖。IFITM1基因表达减少可能是IFITM1基因启动子甲基化的结果，此发现为宫颈癌的早诊断提供了一种新的思路。

2.9 慢性粒细胞白血病

慢性粒细胞白血病，又称慢性髓细胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)，是一种造血干细胞克隆引起的增生性疾病。Akyerli等[21]研究了CML患者IFITM1的外周血基因表达谱，根据新的预后评分(NPS)进行了分类，发现高危组和低危组的IFITM1表达水平差异较明显，较高水平的IFITM1表达与生存率有关系，这个实验探讨了IFITM1在CML中的表达情况，并且指出可以使用表达谱鉴定CML风险组指示基因，既然IFITM1表达谱可以用于CML的分子分类，那么它也可以预测生存，这样能助于疾病的诊断和治疗。

2.10 胶质瘤

胶质瘤是一种属于中枢神经系统的肿瘤，由胶质细胞恶变而来。Yu等[22]研究了IFITM1在人脑胶质瘤细胞中的致癌作用，此实验是第一个证明IFITM1在人脑胶质瘤细胞系中是表达的，小干扰IFITM1后发现，IFITM1的表达受到抑制，同时抑制了胶质瘤细胞的增殖；此外，还发现降低MMP9的表达和活性后，胶质瘤细胞的迁移和侵袭也受到抑制。IFITM1可以作为恶性胶质瘤的潜在分子靶点，相关的作用机制有待进一步的探究。

3 结语

肿瘤是导致人类死亡的最主要原因之一，很多肿瘤在早期没有明显的症状，发现时已是中晚期，就像本文提到的胰腺癌、鼻咽癌等，再加上有些疾病经过药物或者化疗之后，自身的分子结构会发生变化而产生耐药性的情况，这样会导致其预后效果较差，存活时间反而会减少，所以，需要寻找更多与肿瘤密切相关的分子靶点来解决这一难题。已有许多报道表明，IFITM1在肿瘤中的作用是有很大研究价值的，IFITM1在大部分肿瘤组织中高表达，而在较少肿瘤细胞中低表达，如宫颈癌。IFITM1在肿瘤发展进程中起作用，包括增殖、转移、侵袭和血管生成等，然而IFITM1在其中的作用机制尚不明确，如IFITM1在血管生成中的潜在分子机制仍不清楚。另外，关于IFITM1的下游靶蛋白虽有较多研究，但是上游激活作用途径却很少有研究。近几年来，分子靶向治疗在临床中的应用越来越受到重视，那么靶向IFITM1能否成为患者有效治疗且可行的手段呢？这需要我们进一步的探究，了解更多关于IFITM1的结构和功能特点，以及关于IFITM1的上下游激活通路，包括上游的激活途径和下游的相应靶蛋白以及相关信号通路，在此基础上寻找IFITM1的抑制剂。IFITM1在大部分肿瘤中高表达，所以，找到其相应的抑制剂，再验证其有效性，便可在临床中推广使用。