牛艳玲，马利亚，袁莹莹，赵君利

（1.吴忠市人民医院妇科，吴忠 751100；2.宁夏医科大学总医院信息中心，银川 750004；3.宁夏医科大学总医院生殖医学中心，银川 750004）

近年来，随着人们生活方式发生改变，全球范围内肥胖发病率迅速增加。预计到2030年，与肥胖相关的医疗费用支出将增加约660亿美元[1]。肥胖不仅导致一系列社会、心理问题，还会并发多种慢性疾病，甚至使子宫内膜癌、乳腺癌发病率增加[2-4]，且有证据证明肥胖和女性生育力下降有关，也是影响人类辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）治疗的危险因素[5]。随着肥胖患者在ART中的比例增加，肥胖对助孕治疗的影响越来越受到关注。目前，国内外关于肥胖对体外受精/卵胞质内单精子显微注射（in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer，IVF/ICSI）技术治疗结局是否存在不良影响，结论并不完全一致。本研究旨在探讨肥胖对不孕女性ART助孕结局的影响，以期指导临床，为获得满意的妊娠结局提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组

回顾性分析宁夏医科大学总医院生殖中心2016年1月至2018年12月接受IVF/ICSI助孕的495例女性不孕患者临床资料。根据WHO对亚洲成人体质量指数（body mass index，BMI）的分级诊断标准[6]，体质量正常：18.5 kg·m-2≤BMI＜23 kg·m-2，超重：23 kg·m-2≤BMI＜25 kg·m-2，Ⅰ度肥胖：25 kg·m-2≤BMI＜30 kg·m-2，Ⅱ度肥胖：BMI≥30 kg·m-2，将495例女性不孕患者分为体质量正常组238例，平均年龄（30.14±3.86）岁；肥胖组257例，平均年龄（30.66±4.14）岁。再将所有非正常BMI患者根据肥胖程度不同，分为超重111例，Ⅰ度肥胖121例，Ⅱ度肥胖25例。

1.1.1 纳入标准1）年龄21～38岁；2）促排方案为黄体期长效长方案；3）鲜胚移植。

1.1.2 排除标准1）既往严重宫腔粘连或内膜发育不良；2）夫妻双方染色体异常；3）既往复发性流产史、子宫形态异常；4）卵巢功能低下、甲状腺功能亢进、糖尿病等内分泌异常者；5）临床资料不全者。

1.2 研究方法

1.2.1 观察指标 收集研究对象基本资料，包括年龄、不孕年限、不孕因素、受精方式、抗缪勒管激素（anti-mullerian hormone，AMH）、基础激素、BMI。收集诊疗过程中IVF/ICSI治疗相关指标：促性腺激素（gonadotropin，Gn）量和用药时间、获卵数、成熟卵母细胞（MⅡ）数、受精数（2PN）、优质胚胎数。移植后收集并计算种植率、生化妊娠率、临床妊娠率、流产率、早产率、抱婴率、分娩孕周及新生儿出生体质量等，随访妊娠期间出现的合并症，如高血压、糖尿病。

1.2.2 控制性超排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH） 所有患者COH均采用黄体期长方案，即前一个月经周期的黄体中期（月经D21~23）肌注促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a，达菲林，3.75 mg）1/4支降调节，约14～21 d后随诊，达到降调标准（即FSH＜5 mIu·mL-1，LH＜5 mIu·mL-1，E2＜50 pg·mL-1，子宫内膜厚度≤5 mm）后，根据患者年龄、BMI及激素水平选择最合适的药物及剂量启动Gn促排。当卵巢内至少有2～3个卵泡直径≥18 mm时停用Gn，停药当晚肌注HCG 2000 IU+艾泽250 μg扳机，诱导卵泡最后成熟。

1.2.3 取卵、移植及妊娠确定 扳机后34～36 h阴道超声监测下经阴道后穹窿穿刺取卵。取卵4～6 h后，根据男方精液情况选择IVF或ICSI授精。是否行鲜胚移植取决于胚胎发育情况、患者是否存在卵巢过度刺激倾向及子宫内膜情况。一般选择发育D3卵裂胚或D5囊胚进行移植，常规移植Ⅰ/Ⅱ级优质胚胎1～2枚。鲜胚移植后14 d测血清人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，β-HCG）水平，若β-HCG＞25 IU·L-1即生化妊娠；移植后第28天阴道超声见孕囊和原始心管搏动即为临床妊娠。

1.3 统计学方法

数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的数据采用中位数和四分位间距表示［M（P25，P75）］，组间比较采用独立样本秩和检验。计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肥胖组与体质量正常组基本资料比较

肥胖组基础卵泡刺激素/黄体生成素（bFSH/bLH）值和PCOS发生率均高于体质量正常组（P＜0.05）。两组年龄、不孕年限、抗缪勒管激素（AMH）、基础窦卵泡数（bAFC）、雌二醇（E2）、不孕类型、受精方式比较差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表1。

表1 肥胖组与体质量正常组基本资料比较

2.2 肥胖组与体质量正常组助孕结局比较

与正常组相比，肥胖组种植率、临床妊娠率、抱婴率、分娩孕周及新生儿出生体质量降低，Gn用量及天数、生化妊娠率、早产率、妊娠期高血压（PIH）、妊娠期糖尿病（GDM）发生率均升高（P均＜0.05），见表2。

表2 肥胖组与体质量正常组助孕结局比较

2.3 不同肥胖程度女性助孕结局比较

不同肥胖程度组间，分娩孕周及新生儿出生体质量随BMI增加呈下降趋势（P均＜0.05），组间Gn用量和天数、种植率、生化妊娠率、早产率、临床妊娠率、抱婴率、PIH和GDM发生率比较差异无统计学意义（P均＞0.05），见表3。

表3 不同肥胖程度女性助孕结局比较［M（P25，P75）］

3 讨论

近年来，不孕症在女性超重、肥胖中的比例显著增加，无论自然妊娠还是ART助孕后妊娠，超重、肥胖妊娠率与正常体质量者相比分别降低8%、18%[7]。超重、肥胖者孕前BMI如果分别下降5%、10%～15%，则可显著降低围产期并发症，提高临床妊娠率和活产率[8]。多数研究认为肥胖对IVF/ICSI促排效果和助孕结局有负面影响，但研究结果差异较大。

肥胖对ART结局的影响具体发生于哪一环节目前尚不清楚。促排获得一定数量的优质卵子和胚胎对成功妊娠至关重要。Gn用量和使用天数、获卵数是评估促排药物刺激对卵巢反应性的重要指标，卵巢储备功能和卵巢反应性的正确评估对选择合理的助孕方案及获得良好的妊娠结局十分关键[9]。研究[10]表明，ART过程中随着bFSH/bLH值增加，卵巢功能及卵巢反应性呈下降趋势，且其比值越大，所需的Gn量越多，获卵数越少，临床妊娠率越低。本研究结果显示，肥胖组bFSH/bLH值高于正常组，提示肥胖一定程度上影响卵巢功能。研究[11]表明，肥胖患者Gn用量需高出体质量正常者的2倍才能有效刺激卵巢，诱发卵泡发育和成熟。本研究发现肥胖组促排卵过程中，Gn剂量大、促排时间长，与上述结论一致。另外，本研究还发现肥胖组PCOS发生率高于体质量正常组，也反映了PCOS患者肥胖的风险高。

肥胖是否影响卵子质量目前尚有争议。研究[12]报道，肥胖组获卵数、MⅡ卵数及可移植胚胎数较体质量正常组低。也有研究[13]发现，BMI对获卵数、可移植胚胎数影响不明显。本研究发现，肥胖组和体质量正常组获卵数、MⅡ卵数、2PN受精数、优质胚胎数差异无统计学意义，并未发现肥胖对卵子质量有影响，可能与部分肥胖患者孕前减重、减脂干预有关，也可能与重度肥胖组样本量偏小有关。

有学者[12，14]认为，肥胖患者接 受ART治疗后，临床妊娠率、抱婴率降低，生化妊娠率、流产率升高。也有研究[15-16]认为，BMI并不影响IVF/ICSI助孕结局。本研究结果显示，肥胖组种植率、临床妊娠率、抱婴率与体质量正常组相比降低，生化妊娠率、早产率升高，提示肥胖对IVF/ICSI助孕结局有不利影响。

成功的胚胎着床和临床妊娠不仅与胚胎质量有关，也与子宫内膜容受性有关。本研究结果表明，肥胖组与正常组优质胚胎数差异无统计学意义，肥胖组种植率、临床妊娠率较正常组降低。Bellver等[17]研究发现，随着BMI增加，不孕女性临床妊娠率、抱婴率下降，并未发现不同BMI组间反映胚胎质量的相关指标存在明显差异，因此认为肥胖可能通过改变子宫内膜容受性对助孕结局产生不利影响，说明肥胖对ART助孕结局产生的负面影响，可能是由于肥胖者体内某些激素和因子的改变，不仅影响卵子生长发育、卵巢黄体功能及早期胚胎发育，也破坏了适宜胚胎着床的子宫内膜微环境[18]。

研究[19]表明，母亲肥胖与PIH、GDM及早产等多种妊娠、分娩并发症关系密切。本研究结果显示，肥胖组PIH和GDM发生率高于体质量正常组，提示女性肥胖使PIH和GDM发生风险增加。可能由于肥胖孕妇体内存在内分泌代谢紊乱，各种炎性因子分泌增多，使全身小血管收缩、血小板凝集，从而诱发高血压发生。此外，由于其体内存在胰岛素抵抗，降低了周围组织对胰岛素的敏感性，使GDM发生率升高[20]。

研究[21]发现，肥胖组新生儿出生体质量较正常组增加，两组新生儿胎龄无差异。但本研究显示，肥胖组新生儿分娩孕周、出生体质量比正常组降低，并且Ⅰ度肥胖组比超重组差异更明显，随着BMI增加，新生儿分娩孕周和出生体质量呈下降趋势，提示肥胖及其程度对新生儿预后有不良影响。超重组与Ⅱ度肥胖组相比差异无统计学意义，可能与本研究Ⅱ度肥胖组样本量小、与超重组样本量差距大造成两组差异不大有关。本研究只观察了胎儿出生时的情况，对其出生后情况有待进一步随访。

综上所述，女性不孕患者接受ART助孕时，肥胖使其促排药物量更大、促排时间更长，种植率、临床妊娠率、抱婴率、分娩孕周及新生儿出生体质量明显降低，生化妊娠率、早产率、PIH及GDM发生率升高，且随体质量指数增加对妊娠结局的不良影响越明显。因此，倡导育龄女性计划怀孕或开始治疗不孕症前积极减重，对其体质量予以高度重视从而预防和控制肥胖，对生殖功能和妊娠结局非常重要。