李蝉秀 李忻红

银屑病关节炎（psoriatic arthritis，PsA）是一种累及关节、肌腱、皮肤及韧带等组织的慢性系统性疾病，受此影响的银屑病患者高达30%[1]。近期相关研究表明PsA 的迁延不愈不仅会对关节造成不可逆的损伤，而且将极大损害患者的生活质量[2]。目前中国及美国最新版的PsA 临床诊疗指南均推荐一种新型的Janus激酶（Janus kinases，JAK）抑制剂托法替布用于PsA 的治疗[3-4]。此外，欧洲药品管理局与美国食品药品监督管理局也均批准将托法替布运用于PsA 治疗[5]，推荐方式为每次5 mg，每日2次，口服。本文结合国内外最新研究进展对托法替布治疗PsA 的作用机制、药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）和药物效应动力学（pharmacodynamics，PD）、临床应用现状及安全性评价等方面进行综述。

1 JAK/信号转导子和转录激活子（signal transducers and activators of transcription，STAT）信号通路

JAK/STAT 信号通路是多种细胞生长、活化、凋亡等过程中重要的胞内信号通路，它能够介导跨膜受体与细胞核的通讯[6]，在细胞外信号从细胞膜向细胞核传递的过程中发挥着重要作用。该通路包含JAK 家族、STAT 家族、细胞因子及细胞因子受体等。JAK 是一类非受体型可溶性酪氨酸蛋白激酶，包括JAK1/2/3 和酪氨酸激酶2（TYK2）。STAT属核转移因子，是能与靶基因启动子结合的胞质蛋白家族，其共有STAT1/2/3/4 等7 个家族成员[7]。细胞因子分为Ⅰ型和Ⅱ型，主要有白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-12、IL-23、干扰素-α（interferon α，IFN-α）、干扰素-γ（interferon γ，IFN-γ）及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）等参与JAK/STAT 信号通路，均发挥着调节免疫与抗炎等诸多作用。参与该通路的细胞因子受体主要是Ⅰ型和Ⅱ型，它们均属招募型受体，与细胞因子结合后大多参与免疫细胞的激活，在免疫细胞通讯等方面发挥重要作用[8]。

在JAK/STAT 信号通路中，当细胞因子受体受到刺激时，细胞内信号级联启动。由于Ⅰ型和Ⅱ型细胞因子受体缺乏激酶活性，在与细胞因子初步结合后，Ⅰ型和Ⅱ型细胞因子受体激活它们相关的JAK 蛋白，激活的JAK 蛋白磷酸化受体上的酪氨酸残基，为STAT 蛋白创造停靠位点[9]。STAT 蛋白在与受体结合后，也被活化的JAK 蛋白磷酸化，磷酸化的STAT 蛋白从受体的胞内结构域解离，形成二聚体，并迁移入细胞核中，从而调节基因表达和DNA 转录[7]。与PsA 发病机制相关的细胞因子如IL-6、IL-12、IL-22、IL-23 及TNF-α等，均由JAK/STAT 信号通路介导[10]，因此该通路现已成为PsA 新的研究方向。

2 托法替布治疗PsA的作用机制

PsA 的发病与大量促炎细胞因子的产生有着密切关系，其中，IL-23/IL-17 轴在PsA 的发病中发挥着至关重要的作用[7]：在PsA 患者中，受JAK2/TYK2 调节的IL-23 水平较高，由于IL-23 能够促进辅助性T 细胞（T-helper cell，Th）17 分化，而Th17 细胞又可分泌促炎细胞因子，如IL-17A、IL-22 和TNF-α，所以会导致关节炎症与骨侵蚀。托法替布作为一种新型的小分子化学合成药物，在细胞内能有效抑制JAK 的磷酸化与激活[11]。相关研究已表明托法替布能够抑制JAK1/2/3 及TYK2[5，12]，可以有效调节与PsA 发病相关的细胞因子的信号转导，改善滑膜炎症与骨侵蚀症状。IL-6 亦是PsA 发病中的重要促炎细胞因子之一，在PsA 患者中，IL-6 水平升高，IL-6 能够刺激Th17 细胞活化和IL-17 产生，托法替布可通过调控JAK1/2，进而抑制IL-6 的水平。托法替布也能通过调控JAK1/3，进而影响调节适应性免疫及Th 细胞分化的γ-公共链细胞因子（IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 及IL-21）[13]。此外，托法替布还可以通过阻断JAK2，进而抑制粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和红细胞生成素，通过阻断JAK2/TYK2 抑制IL-12，通过阻断JAK1抑制IL-22、IFN-α 和IFN-γ 等途径[2]，有效抑制PsA 发病中的促炎细胞因子，在PsA 治疗中发挥显著的作用。

3 托法替布的PK和PD

托法替布在口服后，能迅速被胃肠道吸收，0.5～1 h 达到峰浓度（Cmax），每日2 次给药后24～48 h 达到稳态浓度，半衰期约3 h，若给药前后食用高脂餐，Cmax 将降低32%，但不会改变药-时曲线下面积（area under cure，AUC），故托法替布的吸收基本不受食物影响[11]。托法替布在体内的蛋白结合率近40%，且多与白蛋白结合[14]。托法替布在健康人群中的绝对生物利用度为74%。托法替布的清除机制为约70%通过肝代谢，30%左右通过肾排泄，托法替布的代谢途径包括吡咯并嘧啶和哌啶环的氧化及葡萄糖醛酸化等[12]。托法替布的代谢主要由细胞色素P450 酶（cytochrome P450，CYP）3A4 介导，而CYP2C19 参与较少[15]。

托法替布进入体内后，能显著降低PsA 皮肤成纤维细胞中的核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、磷酸化 STAT1（phosphorylated signal transducers and activators of transcription 1，p-STAT1）及p-STAT3 表达，并诱导活化STAT3 蛋白抑制剂（protein inhibitor of activated STAT3，PIAS3）等 表达[16]。近期部分研究业已表明，托法替布可能会导致肝酶（如谷丙转氨酶、谷草转氨酶）与血脂（如低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇等）升高、血红蛋白水平降低、淋巴细胞计数与中性粒细胞计数减少[11]。在使用托法替布治疗3 个月后，C 反应蛋白（C reactive protein，CRP）水平降低，但治疗6 个月后，CRP 水平稳定不变。

4 托法替布的临床疗效

Mease 等[17]进行了一项随机、对照、双盲、多中心的Ⅲ期临床试验，将PsA 患者随机分为托法替布5 mg 组、托法替布10 mg 组、阿达木单抗40 mg组和安慰剂组。此临床试验的指标主要是：美国风湿病学院（American college of rheumatology，ACR）评分、健康评估问卷-残疾指数（health assessment questionnaire-disability index，HAQ-DI）评分与银屑病面积严重指数（psoriasis area and severity index，PASI）积分下降≥75%（PASI75）。此研究统计结果显示：在第3 个月时，托法替布5 mg 组的ACR20应答率为50%，托法替布10 mg 组为61%，均高于安慰剂组的33%；托法替布5 mg 组HAQ-DI 评分平均变化-0.35，托法替布10 mg 组为-0.40，均优于安慰剂组的-0.18；托法替布5 mg 组的PASI75应答率是43%，托法替布10 mg 组是44%，均高于安慰剂组的15%。在试验结束时，托法替布5 mg和10 mg 组的各项数据均优于安慰剂组且差异均有统计学意义。Gladman 等[18]进行了一项随机、对照、双盲Ⅲ期临床试验，研究对象为接受TNF 抑制剂治疗效果不佳的PsA 患者。研究结果显示：在口服托法替布3 个月后，患者在5 mg 与10 mg 剂量下达到ACR20 的比例分别为50%与47%，均高于安慰剂组（24%）；托法替布5 mg 组与10 mg 组的HAQDI 评分分别是-0.39 与-0.35，均优于安慰剂组（-0.14），此外，与安慰剂组14%的PASI75 应答率相比较，托法替布5 mg 组与10 mg 组的PASI75 应答率均高于安慰剂组。此两项高质量Ⅲ期临床试验的结果在一定程度上表明了托法替布治疗PsA 具有较显著的疗效，其在降低疾病活动性、改善HAQDI 评分及改善身体功能等方面优于安慰剂。此外，根据ACR20 应答率的反应情况，Ritchlin 等[19]与Kavanaugh 等[20]的研究也证实，托法替布的疗效不逊色于乌司奴单抗和司库奇尤单抗等生物制剂。

5 药物安全性评价

5.1 药物间相互作用 根据目前研究，托法替布无法对CYP3A4 及其他药物代谢酶（CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9 及CYP2C19 等）发挥抑制作用[11]。在与酮康唑或氟康唑等中强效CYP3A4 抑制剂联合用药时，托法替布的AUC（0 →t）和Cmax在联合应用氟康唑时分别增加了79%和27%，在联合应用酮康唑时分别增加了103%和16%，但托法替布与利福平（强效CYP3A4 诱导剂）联合给药时，其AUC 和Cmax 分别降低84%和74%[16]。这表明，中强效CYP3A4 等抑制剂在与托法替布联合用药时，需减少托法替布的剂量，并且不建议将托法替布与强效CYP3A4 诱导剂联用。此外，由于使用免疫抑制剂有增加感染风险的可能性，故不建议将托法替布与强效免疫抑制剂如环孢素等联合使用，并且服用托法替布的患者应进行所有必需的免疫接种[15]。

5.2 药物不良反应 目前各项试验结果显示在安全剂量范围内，托法替布的不良事件发生率较少，其不良反应主要有头痛、上呼吸道感染、鼻炎、高血压、荨麻疹、胃肠道穿孔和梗阻等[18，21-24]。然而，值得注意的是在Mease 等[17]进行的为期12 个月的试验中，使用托法替布组的患者有4 例于治疗期内被发现恶性肿瘤，而阿达木单抗组和安慰剂组未出现肿瘤。在今后的临床工作或科研中，需要进一步观察研究确定口服托法替布是否有诱发恶性肿瘤的风险。在Asahina 等[25]于日本进行的随机、对照的Ⅲ期临床试验中，与托法替布临床试验报告的常见不良反应有所不同，大约有10%的患者出现了足癣这一特殊的不良反应，研究者应在后续的研究中予以一定关注。此外，托法替布对机体理化指标的影响主要表现为可能导致：血红蛋白降低、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、肝酶紊乱及血清肌酐水平可逆性升高、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯升高[15]，所以应定期监测相关理化指标。

5.3 用药禁忌 对托法替布活性成分过敏、严重贫血、严重感染（如结核病）及严重肝功能损害的患者应禁用托法替布[15]，并且中度肝功能损害与中重度肾功能损害的患者应调整用药方式为每次5 mg，每日1次，口服。同时，托法替布在使用过程中，禁止与强效免疫抑制剂联用。此外，有淋巴细胞减少症和中性粒细胞减少症的患者也不宜使用。相关研究也建议老年患者和有恶性肿瘤病史、慢性肝和肺疾病、糖尿病及有胃肠道穿孔风险的患者慎用[10]。在与中强效CYP3A4 或CYP2C19 等抑制剂联用时，托法替布的用药方式应减少为每次5 mg，每日1次，口服。并且，托法替布也不宜与CYP3A4 诱导剂进行联合给药。虽然目前尚无确切研究报道证实托法替布会穿过胎盘并进入母乳，但建议在妊娠前4～6 周至母乳喂养期间禁止服用托法替布，仅在生命受到严重威胁时方可使用[21]。

6 结语

近年来，JAK 抑制剂的开发与应用是自身免疫性疾病治疗的重要突破口，托法替布是目前研究最充分的JAK 抑制剂，也是唯一一个被批准用于治疗PsA 的JAK 抑制剂，以托法替布为代表的JAK 抑制剂向PsA 患者提供了现有治疗方案之外的新选择，尤其是为不愿接受皮下注射治疗和既往使用TNF 抑制剂疗效不佳的PsA 患者提供了一款高效口服药。托法替布作为一种小分子药物，能够有效抑制促炎细胞因子的合成，但在服用托法替布之前，应进行血清学检查，包括全血细胞计数、肝功能、肌酐、血脂检查及乙型肝炎、丙型肝炎、结核病及艾滋病检查。在治疗后1 个月及之后每3 个月监测一次全血细胞计数、肝功能、肌酐以及血脂。此外，应每年进行一次结核病筛查。

目前，尚无相关的临床随机对照试验将托法替布与传统的PsA 治疗方案进行对比，评估托法替布与传统方案的疗效。除此之外，对于托法替布长期使用是否安全，尚需要做进一步的研究评估。因此，在接下来的研究中有必要对托法替布展开与其他传统PsA 治疗药物的效果对比试验和远期安全性研究，同时，由于当前托法替布的价格较昂贵，相关研究者也应寻求降低生产成本的方法。