宁雄 赵光强 孟迪 明超 何锐 张宏伟 张芳 李炫呈

恶性肿瘤严重威胁着人类健康，是导致人类死亡的主要原因之一，2018 年全球报告的癌症死亡人数为960 万。恶性肿瘤的发生及发展是一个复杂的过程，而恶性肿瘤的转移在肿瘤的发生及进展过程中起着重要的作用。恶性肿瘤细胞从原发部位经淋巴道、血管或体腔等途径到达其他部位并继续生长的过程称为肿瘤转移，恶性肿瘤治疗失败的主要原因之一就是肿瘤的转移，而淋巴结跳跃性转移的出现使恶性肿瘤的治疗又面临着一个新的难题，淋巴结跳跃性转移不确定性的特点增加了恶性肿瘤转移甚至复发的复杂性，导致难以发现一些淋巴结转移癌的原发病灶，且恶性肿瘤的淋巴结跳跃性转移情况受多种因素的影响，在临床治疗过程中可能导致无法准确找到原发灶并由此影响患者的预后。近年来，关于淋巴结跳跃性转移在各种恶性肿瘤中的研究并不少见，本文拟对淋巴结跳跃性转移在恶性肿瘤中的研究进展进行综述。

1 淋巴结跳跃性转移的定义

浸润的肿瘤细胞穿过淋巴管壁，脱落后随淋巴液汇流至汇流区淋巴结，并且以此为中心生长出同样的肿瘤，该现象是肿瘤最常见的转移方式，称为恶性肿瘤的淋巴结转移。恶性肿瘤的淋巴结转移通常以胰腺、肺、结肠、胃、乳腺等部位的恶性肿瘤多见。且淋巴结转移具有规律性，例如右锁骨上淋巴结的转移肿瘤多来自胸腔器官，如肺癌、食管癌等。恶性肿瘤的淋巴结转移，通常是先浸润到距离肿瘤原发病灶最近的一组淋巴结，随后依次浸润距离较远的淋巴结，肿瘤细胞在每一站浸润生长的同时也向邻近的淋巴结扩散。但是部分患者出现了浸润的肿瘤细胞经短路绕过途径中的淋巴结直接向较远的淋巴结转移的现象，临床上称这种转移方式为淋巴结的跳跃性转移。例如，一般情况下肺淋巴液需经过肺内及肺门淋巴结再引流至纵隔淋巴结，但有一部分肺癌患者的肺内和肺门淋巴结没有被肿瘤累及，在纵隔淋巴结单组或多组出现了转移病灶。这个特点增加了恶性肿瘤转移的复杂性，临床上选择治疗方案时会面对一个极为特殊的问题，即临床上部分患者非原发疾病部位淋巴结已证实转移癌，却最终也找不到原发病灶，并可能会因此而拖延了治疗时间，影响了患者治疗和预后。

2 淋巴结跳跃性转移与恶性肿瘤的关系

2.1 淋巴结跳跃性转移与甲状腺癌 据调查显示，2020 年全球新增甲状腺癌患者超过58 万例，占全年新增肿瘤总量的3%，近年甲状腺癌的全球发病率也持续升高[1]。有研究显示甲状腺癌大多通过淋巴转移，有27%～80%的甲状腺癌患者有颈部淋巴结转移，甲状腺癌局部复发和远处转移的重要危险因素之一是颈部淋巴结转移[2]。研究报告显示甲状腺癌的淋巴结转移通常由中央区淋巴结开始，转移至同侧颈区，最后转移到对侧中央区或上纵隔区，部分患者无中央区淋巴结转移，而出现同侧颈侧区淋巴结转移，这种现象常被称为甲状腺癌的淋巴结跳跃性转移[3]。甲状腺癌的跳跃性转移发生率为6.8%～37.5%[4]。宋牧野等[1]对接受手术的男性患者110 例、女性患者192例，共302 例甲状腺乳头状癌患者术后病理检查结果进行了统计学分析，结果显示，32 例被诊断为甲状腺癌跳跃性转移，并得出结论，≥55 岁、合并桥本甲状腺炎等是甲状腺乳头状癌跳跃性转移的独立影响因素。

2017 年国内指南要求甲状腺癌淋巴结清扫术需预防性清扫同侧中央区淋巴结，并治疗性清扫颈侧区淋巴结[5]。张传灼等[6]回顾性收集了73 例甲状腺癌手术患者资料，根据肿瘤位置，分别统计不同部位淋巴结的转移例数，研究结果显示在该研究中淋巴结跳跃性转移率为17.81%，由此得出结论，淋巴结跳跃性转移的危险因素包括肿瘤直径、原发癌多灶等，研究者同时建议超选择区性颈侧区清扫时上部甲状腺癌应选择Ⅱ+Ⅲ区。席镤等[7]分析了经过手术治疗且术后病理检查证实有颈侧区淋巴结转移的275 例甲状腺癌患者的相关病理、临床资料，得出结论，肿瘤位置、发病年龄、肿瘤为单侧癌可能是甲状腺癌患者出现跳跃性转移的危险因素，并建议必要时需行颈侧区淋巴结清扫术。因此，深入研究淋巴结跳跃性转移在甲状腺癌中的机制及影响作用，对甲状腺癌的发生机制具有指导意义，并能促进甲状腺癌手术的进一步优化。

2.2 淋巴结跳跃性转移与胃癌 目前在全球范围内第五大常见恶性肿瘤为胃癌，也是人类恶性肿瘤的第三大相关致死因素，在欧洲发达国家，胃癌的发病率为1%～3%，在部分欧洲发达国家的胃癌发病率甚至达到5%～20%[8]。在我国，胃癌的发病率和病死率均位居恶性肿瘤前列，再加上近年来发病率的持续上升，已严重威胁到我国人民的生活健康，在我国部分胃癌患者治疗时期已为晚期，且已没有手术治疗时机，预后极差。造成这一后果的重要原因之一就是癌细胞的侵袭转移。胃癌的扩散转移途径主要是通过淋巴结途径，淋巴结转移是其中一个重要的生物学特征，淋巴结阳性残留时容易导致胃癌患者术后的复发甚至死亡[9]。手术是治疗胃癌最有效和最成功的方法，而系统清扫淋巴结是目前预防胃癌转移最有效的方法。胃癌的跳跃性转移是指存在胃外淋巴结受累，但未发现胃周淋巴结转移，由于胃癌中淋巴引流模式很特殊，淋巴结转移的模式非常复杂，由此淋巴结跳跃性转移的发生率不高，并且由于缺乏区分跳跃性转移和非跳跃转移病例的临床病理特征的标准，很难准确预测胃癌手术中的跳跃性转移过程。

对于胃癌淋巴结跳跃性转移是否确实存在，有部分学者持有不同意见。Choi 等[10]回顾性分析了6 025 例因原发性胃癌接受胃切除术患者的数据，发现跳跃性转移组的预后比仅胃周淋巴结转移组更差，但与胃周合并胃外淋巴结转移组的预后相似，跳跃组中检索到的淋巴结数量少于其他组，尤其是胃周区域，由此该学者提出很难断定淋巴结跳跃性转移是真正的癌细胞跳跃性转移还是转移性淋巴结采样不足的结果，可能需要进一步评估跳跃组胃周区转移性淋巴结才能为探索胃癌淋巴结跳跃性转移的机制提供更多线索。Kim 等[11]研究了3 370 例经病理组织学诊断为胃癌的患者，对其临床特征等数据进行了回顾性分析，发现年龄较大是胃癌淋巴结跳跃性转移的危险因素。Su 等[12]则对779 例胃癌患者中89 例存在孤立性或单站转移性淋巴结的患者的临床数据、手术数据及病理结果进行了回顾性分析，分析前哨淋巴结的位置和特征，得出结论，胃癌的分化程度是胃癌跳跃性转移最重要的影响因素，并且7 和8a 是淋巴结清扫术中最重要的两个淋巴结站位。因此，深入研究胃癌中淋巴结跳跃性转移的危险因素对于晚期胃癌的治疗及预防复发性胃癌有重要作用，对降低胃癌患者的死亡率有极其重要的作用。

2.3 淋巴结跳跃性转移与结直肠癌 结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球范围内最常见的消化系统恶性肿瘤之一，随着人们生活习惯及饮食结构的变化，我国CRC 发病率逐年上升，根据2020年Globocan 的最新数据，CRC 已成为我国发病率排名第二的恶性肿瘤[13]。美国国家癌症研究所SEER（surveillance，epidemiology，and end results）调 查数据显示，局限期CRC 的5 年生存率甚至可高达90.6%，然而转移性CRC 的5 年生存率仅为14.7%。影响CRC 预后的重要因素之一就是淋巴结转移的程度，同时淋巴结转移也是决定肿瘤分期和个体治疗方案的一个重要指标，在CRC 淋巴结转移中有一个发生率达8%～12%的很重要的现象就是淋巴结跳跃性转移[14]。在CRC中，单个转移的CRC 淋巴结通常为前哨淋巴结，转移淋巴结位于中间组或中央组，但肠旁淋巴结无转移，此时便是CRC 的淋巴结跳跃性转移[15]。部分学者认为淋巴结微转移对于淋巴结跳跃性转移的影响有着直接或间接的作用，CRC前哨淋巴结定位活检对于在术中确定有无淋巴结跳跃性转移的存在并对其可能出现的部位进行预测有重要的价值[15]。但目前仍然缺乏准确检测结直肠癌淋巴结跳跃性转移的准确方法。Bao 等[16]对167 例接受了腹腔镜根治性切除术和D3 淋巴结切除术的CRC 患者进行了回顾性研究，以此探索CRC 淋巴结跳跃性转移的影响因素，结果显示pT1～2 期和pN1 期与淋巴结跳跃性转移显著相关，pT1～2 期和pN1 期是CRC 淋巴结跳跃性转移的独立危险因素，并提出根治性D3 淋巴结切除术仍应是CRC 手术标准做法的观点。关于CRC 淋巴结跳跃性转移的研究相对较少，但根据现有的研究可知，淋巴结转移的位置对CRC 患者的预后影响较大，但是CRC 的预后与淋巴结转移的数量相关性不大[17]。因此，进一步研究CRC 中淋巴结跳跃性转移的影响因素及其对预后的影响，对CRC 的诊断及个性化精准化治疗有重要的意义，在一定程度上可作为CRC 预后的预测指标。

2.4 淋巴结跳跃性转移与肺癌 全球癌症患者中，肺癌患者死亡人数占18%，为所有癌症之最[18]。据WHO 国际癌症研究机构调查研究显示，2020 年全球肺癌新增人数221万，占所有恶性肿瘤增加人数的11.4%，而近年来我国的肺癌发病率也逐渐上升，20 世纪70 年代，肺癌死亡率位居全国第四位，到了90 年代，肺癌死亡率位居全国第三位，进入新世纪后，肺癌死亡率跃居恶性肿瘤死亡率首位，专家学者预计，到2025年，我国每年新增肺癌病例或将超过100 万例[19]。Ilic 等[20]回顾性分析了4 年间行根治性纵隔淋巴结清扫术的323 例非小细胞肺癌（NSCLC）患者，对患者数据进行统计分析，发现腺癌患者中N2 转移的发生率高，而鳞状细胞癌患者中跳过N2 转移的发生率则更高，并推测对于NSCLC，单纯纵隔淋巴结清扫术可能不适合手术治疗。同时有学者认为不同位置、不同个体的肿瘤，由于其淋巴结引流途径和淋巴管的差异，可能出现淋巴结转移位置不同的情况。Zhao 等[21]通过对803 例pN2 NSCLC 患者的病理数据、临床数据等进行了回顾性研究分析，发现约17%的NSCLC伴纵隔淋巴结转移的患者出现了跳跃性纵隔淋巴结转移，但由于该研究样本量较小等因素，该学者认为淋巴结跳跃性转移并不是该疾病的预后因素。Misthos 等[22]研究结果则与之相反。Misthos 对580 例进行了NSCLC 肺切除术的患者根据其淋巴结跳跃性转移状态，对其年龄、性别、切除类型、左或右病变、组织学、肿瘤叶病变、病理结果、所涉淋巴结点的水平和数量及存活率进行了分析，发现淋巴结跳跃性转移在右侧病变中更为常见，且鳞状细胞癌是淋巴结跳跃性转移的主要类型。目前对于淋巴结跳跃性转移与肺癌关系的研究尚存在争议，因此，充分研究并探讨淋巴结跳跃性转移与肺癌发生发展及预后的相关性尤为重要，这将为临床诊疗优化肺癌手术方式提供强有力的理论依据。

2.5 淋巴结跳跃性转移与乳腺癌 乳腺癌是女性恶性肿瘤中最常见的一种，大多数乳腺癌相关的死亡由恶性肿瘤的转移引起，全球癌症统计报告显示，2020 年女性乳腺癌新发病例约为0.23 亿[18]。乳腺的淋巴引流主要是引流到腋窝，在大多数乳腺癌患者当中，腋窝淋巴结转移遵循一种模式，即首先受累的淋巴结是第Ⅰ水平淋巴结，之后是第Ⅱ和第Ⅲ水平淋巴结[23]。乳腺癌跳过第Ⅰ水平淋巴结而直接转移到第Ⅱ、Ⅲ水平淋巴结的现象称为乳腺癌腋窝淋巴结跳跃性转移。早在20 世纪80 年代，便有关于腋窝淋巴结跳跃性转移的相关研究，此时腋窝淋巴结跳跃性转移的发生率为3.8%～19.2%[24]。于金明等[25]回顾性分析了1980 年9 月-1999 年4 月的乳腺癌手术治疗的病例，发现L1 无转移而L2 出现转移占5.4%，L1 无转移L3 有转移者占0.9%，L1 和L3 均有转移但L2 无转移占1.8%。总跳跃性转移率为8.1%。Kim 等[26]在167 个乳腺癌标本和相关淋巴结活检中评估了乳腺癌干细胞的表达，使用双重免疫组化对标本进行处理，发现7 例出现了所谓的“跳跃转移”，并得出结论，跳跃转移的存在与乳腺癌中几个临床病理因素相关：年龄＞50 岁、淋巴管肿瘤栓子阴性和高Ki-67 表达。Khafagy 等[27]对2005-2009 年59 例腋窝淋巴结阳性的自体乳腺癌患者，根据其与胸小肌的关系，进行了准确的腋窝解剖，除了经典的三个水平外，还解剖了肱、胸肩峰、肱骨、肩胛骨和Rotter 淋巴结，结果发现在8.4%的患者中发现了淋巴结跳跃转移，并提出建议对于腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者，除了腋窝淋巴结清扫术，应该适当的扩大清扫范围以对患者进行更精确的分析。乳腺癌的淋巴结跳跃性转移常表现为腋窝淋巴结跳跃性转移，且其发现的很早，但由于病例数少，缺乏足够的样本支持来进行进一步的研究，目前所找到的研究大多为多年之前的。因此，发现乳腺癌的腋窝淋巴结跳跃性转移规律、影响因素等，为改进乳腺癌根治手术，降低术后复发率有重要的意义。

3 小结

淋巴结跳跃性转移作为一种恶性肿瘤的淋巴结转移方式，在多种恶性肿瘤中存在，在不同的恶性肿瘤中发挥着不同的作用，并受到不同因素的影响，同时，淋巴结跳跃性转移的方式、程度、影响因素等可作为恶性肿瘤个体化治疗和预测的新标准。虽然淋巴结跳跃性转移在恶性肿瘤中的初步探索取得了一定的进展，但淋巴结跳跃性转移与恶性肿瘤之间的作用机制尚未被完全阐明，仍需要深入研究。想要进一步阐明其与恶性肿瘤之间的关系，关键是确定其在不同肿瘤过程中预示的不同预后及其在发生发展过程中收到的不同影响因素，并在此基础上探索其在恶性肿瘤预防和治疗的临床应用价值。总而言之，淋巴结跳跃性转移与恶性肿瘤之间的关系需要进一步研究，为恶性肿瘤预测、改善预后及个体化治疗提供新思路。