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水蛭素的药理作用研究进展

2022-12-17柳志诚方永晟杨国华杨玉升刘永刚

中国医药科学 2022年21期
关键词:水蛭凝血酶皮瓣

柳志诚 方永晟 杨国华 杨玉升 马 涛▲ 刘永刚▲

1.北京中医药大学中药学院,北京 102401;2.云南世纪华宝医药产业开发有限公司,云南楚雄 675000

水蛭在我国具有悠久的用药历史,其药用来源为水蛭科动物蚂蟥、水蛭或柳叶蚂蟥。水蛭性味咸、苦、平,有小毒,归肝经,具有破血痛经、逐瘀消癥等功效,其干燥的虫体经过炮制后入药,可用于治疗血瘀经闭,癥痕痞块[1]。水蛭中含有蛋白多肽、糖脂、蝶啶、甾体和羧酸酯等化合物。水蛭中的主要活性成分包括水蛭素、类肝素、组织胺以及吻蛭素等蛋白多肽类[2],其中发挥作用的主要活性成分是水蛭素。天然水蛭素是在药用水蛭的唾液腺中提取分离得到的一种多肽,该多肽是由64~66 个氨基酸残基构成的,其分子量约为7000 Da[3],其分子结构中N 末端含有Cys6-Cys14、Cys16-Cys28 和Cys32-Cys39 三对二硫键,这三对二硫键决定了天然水蛭素三级结构的稳定性,多肽链中的一段特殊序列pro-lys-pro 决定了只有特殊的蛋白酶能够对其进行正常的水解作用[4]。水蛭素具有抑制血液凝固、抗肿瘤、抑制血栓形成以及抗纤维化等多种功效。本文主要对近年来水蛭素药理作用相关的国内外文献进行分析和总结,为水蛭素的进一步研究和开发应用提供参考。

1 药理作用

1.1 抗凝血、抗血栓作用

凝血酶是造成凝血及血栓的主要因素,其能够促进血浆中的可溶性纤维蛋白原转变为不溶性的纤维蛋白,具有速效止血的功效。水蛭素能够通过与凝血酶直接靶向结合有效抑制血液凝块的形成。胡哲等[5]将水蛭素应用到Wistar 雌大鼠中,结果显示水蛭素能够有效减少大鼠股动脉吻合术后血栓的形成,从而提高血管吻合后的通畅率。苏斌等[6]发现水蛭素能降低高凝大鼠的全血和血浆黏度,证明水蛭素具有改善血液流变学和抑制血液凝固的作用。

1.2 促进微血管生成

随意皮瓣常用于整形外科和创伤外科领域,其不仅可以促进伤口修复,还对改善皮肤外观具有一定效果。然而实际应用中,随意皮瓣末端可能会因为随意皮瓣长和宽的比例过大而出现血液循环异常的情况,导致局部皮瓣发生坏死[7-9]。在制备皮瓣过程中,也常会由于氧化应激损伤和多种炎症性反应而导致部分细胞发生坏死,使得皮瓣移植的成活率降低[10]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子,在提高皮瓣存活率方面作用显著[11]。PAN 等[12]研究发现水蛭素能够通过调节血管生成和抗血管生成因子的表达水平来促进血管生成,提高皮瓣存活率。

1.3 抗纤维化作用

纤维化病理过程主要是器官组织内实质细胞坏死、纤维结缔组织异常增多以及器官结构发生改变等,最终导致器官衰竭。纤维化消退的具体机制原理包括慢性组织损伤的消退、炎症恢复过程的转变、肌成纤维细胞的失活以及最终过量基质支架的纤维化[13]。LIN 等[14]研究发现水蛭素通过S1P/S1PR2/S1PR3 信号通路抑制蛋白酶激活受体1的表达以减弱转化生长因子-β(TGF-β)诱导的近端肾小管上皮HK-2 细胞纤维化。张景容等[15]发现水蛭素可能通过调控PI3K/AKT 信号通路来发挥其抗纤维化作用。于永慧[16]研究发现水蛭素能够改善心肌梗死后心肌纤维化大鼠的心肌损伤,其不仅可以减轻心重指数、心肌梗死面积和胶原沉积,还可以干预缺血心肌AMPKα/Integrin β1/FAK信号通路蛋白的表达。

1.4 抗肿瘤作用

水蛭素具有抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞坏死的作用。陶义丰等[17]发现水蛭素对人鼻咽癌细胞的增殖具有显著的抑制效果,其作用机制可能与水蛭素对mRNA、Bax 基因和p21 基因表达水平的调控有关。马涛等[18]发现水蛭素能抑制喉癌实体瘤C-met 的表达。杨才志等[19]发现水蛭素不仅对小鼠血管瘤内皮细胞株血管瘤细胞的增殖具有抑制作用,还能够促进血管瘤细胞发生凋亡,作用机制主要是水蛭素可以诱导血管内皮细胞发生凋亡。张东健[20]发现水蛭素具有显著的体外抑制膀胱癌细胞的作用,对J82 细胞的增殖和侵袭能力具有抑制效果。

1.5 抗高尿酸血症作用

高尿酸血症的发病机制主要是体内嘌呤代谢紊乱而使尿酸的产生增多或尿酸排泄减少。而肾脏内的尿酸转运与有机阴离子转运蛋白1(organic anion transporter 1,OAT1)、葡萄糖转运体9(glucose transporters 9,GLUT9)及尿酸盐转运体1(urate transporter 1,URAT1)等多种尿酸转运蛋白有关,吴林秀等[21]研究发现水蛭素能够通过升高OAT1表达水平,降低GLUT9 及URAT1 表达水平起到抗高尿酸血症的效果。赵应学等[22]研究发现水蛭素能调控NRK-52E 细胞尿酸盐转运体的表达水平。

1.6 改善脑出血

脑出血是指由于非外伤性脑实质内血管破裂引起的出血。脑出血产生的血肿会压迫周围脑组织而导致颅内压升高,凝血酶和炎症级联反应也会激活,进而促进脑水肿的形成[23],血肿周围发生组织水肿的主要原因是血肿内产生了凝血酶,而水蛭素可以与凝血酶直接靶向结合,抑制血液发生凝固,使血肿周围低密度区减少,从而有效防止术后脑水肿。李红等[24]将水蛭素应用于脑出血大鼠,发现水蛭素对大鼠脑水肿及受损的神经功能具有改善效果,其作用机制可能与水蛭素对JAK2/STAT3信号通路的调控有关。赖宝英等[25]研究发现水蛭素可以减轻急性脑出血患者JAK2、STAT3 和细胞间黏附分子-1 mRNA 的高表达,有效降低脑出血患者的颅内压,从而改善脑出血。

1.7 抗动脉粥样硬化作用

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的发病机制主要包括脂质浸润、内膜损伤、炎性反应、氧化应激以及血管平滑肌细胞激活等[26]。水蛭素能够通过调节体内脂代谢、保护血管内皮、抑制血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)的增殖、抑制炎症反应等方式来多功效、多靶点干预动脉粥样硬化的发展[27]。田晋帆等[28]研究发现重组水蛭素能改善AS 发展过程中炎症因子高敏C 反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)和基质金属蛋白酶(MMP)及E-selectind 的表达,进而延缓AS 的发展。

1.8 对糖尿病并发症的作用

糖尿病是一种体内代谢紊乱性疾病,主要特征是血液中的血糖含量异常偏高,血糖持续偏高会导致心血管疾病、视网膜病变以及肾病等多种并发症的产生[29]。糖尿病肾衰竭在1 型糖尿病中占30%左右,在2 型糖尿病中占20%左右[30],糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)的发病机制与足细胞损伤有关[31]。足细胞是肾小球滤过屏障的重要组成部分,它可以维持肾脏正常的滤过功能。研究表明[32],水蛭素可以通过对代谢紊乱、细胞因子、血液流变学和炎性反应等方面的调节,来有效改善DN 患者的病况。郭倩等[30]通过实验得出,水蛭素能够保护足细胞,进而可以保持肾脏正常的滤过功能,有效延缓DN 病程。PANG 等[33]研究发现水蛭素对纤维粘连蛋白、Ⅳ型胶原、缺氧诱导因子-1α和VEGF 蛋白的表达具有抑制作用。

1.9 其他作用

CAO 等[34]研究发现,水蛭素可以通过激活环磷酸鸟苷/蛋白激酶-G 信号通路来促进人骨髓间充质干细胞的增殖、分化和矿化,从而促进骨骼重塑,是一种潜在的治疗骨质疏松症的有效药物。DENG 等[35]研究发现水蛭素能够显著降低尿蛋白、血清肌酐和尿素氮水平以及细胞凋亡相关蛋白caspase-3 和caspase-9 的表达,有效改善肾纤维化,水蛭素对IL-1β、IL-6 和IL-18 等炎症因子的表达也具有抑制效果,并且参与抑制磷酸化细胞核转录因子κB 抑制蛋白α(p-IκBα)、大鼠血清中核转录因子-κB p65(NF-κB p65)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及血管内皮细胞黏附分子-1(VCAM-1)等多种信号通路的表达。ZHANG 等[36]发现水蛭素能够降低心肌肌酸激酶同工酶-MB 和乳酸脱氢酶的水平,并能减轻异丙肾上腺素注射引起的心肌组织病变,对心脏起到一定的保护作用。覃朝等[37]研究发现水蛭素能够显著改善二氧化碳激光灼烧后产生的皮肤创面炎症反应,该作用机制可能是水蛭素促进了皮肤创面组织中VEGF 的表达,从而促进皮肤创面的恢复。CHEN 等[38]发现水蛭素能够直接或通过介导M1/M2 巨噬细胞极化中的炎症作用而对慢性肾衰竭中的血管损伤发挥保护作用。

1.10 水蛭素联合疗法

近年来,水蛭素联合疗法也越来越引起关注。水蛭素联合阿托伐他汀对急性心肌梗死大鼠血管内皮的治疗效果比单用水蛭素或阿托伐他汀更好[39];水蛭素联合阿司匹林治疗非瓣膜性心房颤动引起的心源性卒中二级预防中的安全风险较低[40];水蛭素/脂质体复合物对治疗糖尿病肾病有显著作用,其机制可能是该复合物抑制了VEGF 和TGF-β1 的表达[41]。

2 结语

水蛭素作为一种特异性凝血酶抑制剂,具有抗凝血、抗血栓、促进微血管生成、抗纤维化、抗肿瘤、抗高尿酸血症和改善脑出血等多种药理作用,可用于多种疾病的临床治疗。但是目前对于水蛭素的潜在作用机制研究尚浅,在其不同的药理作用研究中,水蛭素的剂量差异、不同的给药途径、不同的动物或细胞模型等因素可能会产生不同的药理活性,因此需要更深入的研究来阐明这些因素的影响。同时,有关水蛭素的衍生物和制剂的研究也仅处于初步阶段,应进行进一步的研究以揭示其药理作用、毒性和潜在机制等。此外,随着生物医药健康产业的发展,目前已开发生产出天然水蛭素系列产品,如肌肤修护冻干粉、精华液以及相关食品等,这些产品不仅可以用于调理高血压、高血脂、高血糖以及心脏病等多种疾病,还可以应用于美容护肤保健等方面[42]。总之,水蛭素的药理作用非常广泛,不仅临床应用前景巨大,而且商业市场潜力可观,值得更加深入和全面的研究及开发应用。

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