唐嘉悦，吕明鑫，殷朝阳，宋南南

（安徽贝克生物制药有限公司，安徽 合肥 230000）

1 QbD的概念

QbD源于英文quality by design的缩写[1,2]。在美国，QbD是cGMP的最基本成分，是正确的、基于风险的、充分的、积极的新药开发途径[3]。QbD的理念是通过实验设计（DOE），找出影响质量的关键属性参数，建立设计空间(DesignSpace)[4]。通过科学的验证，对设计空间不断进行改进，最终建立稳健的控制空间[5]。

近些年，随着人力及物料成本的不断上升[6,7]，导致药品成本不断提高，药品安全事件层出不穷[8-10]。QbD理念的实施，对于提高中国药品的研发水平及药品的质量有很大的帮助[11-13]。

图1 空间设计示意图

2 QBD理念的变迁过程

质量的概念经历过三个阶段，QbT（质量源于检验）、QbP（质量源于生产）、QbD（质量源于设计）。在QbT理念时期，在药品生产过程中，人们认为产品质量的好坏是由检验决定的，但是检验仅仅是一种事后行为，并且检验抽取的仅是个别样品，并不足以代表所有样品。而在药品研发过程中，杂质的控制更多也只是依靠检验，并没有将精力更多的投入到处方工艺的筛选及验证中。同样，药品分析方法的验证多数是在分析方法已经开发完成后，即方法后期对其验证，此时验证，仅仅只能考察单因素对分析方法的影响，而多个因素的交互作用则完全不被考察，因此，在面对多个变量时，分析方法的稳健性不足以被保证。在QbP理念时期，人们意识到检验结果不能完全代表产品的好坏，唯有稳定的生产工艺才是产品质量的保证。但是若处方在开发阶段就没有经历科学的筛选，充分的优化以及严格的验证，在药品生产过程中仍不足以应对所有变数。不能完全保证生产出合格的产品。而在QbD理念阶段，人们已经意识到，产品的质量控制点应前移至产品开发阶段，在开发阶段找出影响产品质量的关键参数并且充分验证，可以保证应对未来发生的风险，在源头对产品质量进行控制。而分析方法的开发同样如此，将控制放在方法初期，在初期就对关键质量参数进行筛选和验证，从而保证开发出稳健的分析方法。验证同样如此，不仅考察单因素对分析方法的影响，也能对多个变量的交互作用对分析方法的影响考虑在其中。在分析方法转移等过程中，外界因素的变化将不足以对其产生巨大的影响。

图2 药品质量概念变化图

3 QBD理念在处方工艺筛选中的应用

研发环节在药品生产周期中占了很重要的地位[14]。近年来，由于物料，人力等成本的不断上涨，导致药品生产的成本不断提高，但是每年新药的审批却在减少[15]。为了提高研发效率，缩短研发周期，已经有很多企业在药品的研发过程中开始尝试进行QbD的实践。

很多学者将QbD的理念应用于中成药的处方工艺研究中。纪晓燕等[16]通过单因素筛选辅料，通过正交试验设计，以外观等参数为评价指标，优选处方配比。优化了中成药七叶神安分散片的处方。王逸飞等[17]论述了QbD理念对中药缓释制剂处方进行筛选的多种方式，梳理了中药缓释制剂的关键的质量参数，为中药缓释制剂开发提供研究思路。不仅是中药制剂，其先进的理念对化药制剂也同样适用。宁劲涛等[18]，运用Plackett-Burman设计，优化了缬沙坦双层片的处方。谢力琦等[19]，对单抗生物类似药进行了研究，并进行了质量研究。该理念的推广，大幅缩短了药品处方工艺筛选的时间，提高了研发效率。此外，还有很多学者将QbD的理念用于中药提取工艺的优化中，杨艳玲[20]等人，通过Box-Behnken设计建立数学模型，以膏提取率等参数为评价指标，筛选关键工艺参数，得到最优提取工艺并进行了验证。陈泽麒等[21]基于危害和可操作性对参麦注射液醇提水沉工艺进行风险评估，筛选出关键工艺参数。利用Box-Behnken设计建立了2个工艺环节的关键工艺参数和关键质量属性之间的多元线性回归模型，计算获得基于概率的麦冬醇提与混合水沉工艺的设计空间并优化算法优化确定最佳操作条件。姜慧婷[22]等利用正交试验设计，以含量与出稿率为评价指标，确定了最佳的水提方案。侯宪捷[23]等以提取物体外清除2,2'-联氮-二（3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸）)二铵盐（ABTS）自由基为评价指标，利用析因分析初步筛选关键工艺参数，通过Box-Behnken设计优化设计空间。上述学者的努力，为中药的二次开发提供了思路[24]。未来会有更多学者，在该研究方向上进行研究，为中药及中药制剂的开发提供思路。

4 QbD理念在产品分析方法建立中的应用

在ICH Q8的指导文件中，已经明确提出可以将其理念应用于药品质量控制中。很多学者已经将其应用在中成药分析方法的建立和验证上，张娟娟等[25]对复方丹参滴丸的指纹图谱分析方法的建立进行了初步研究。周紫楣等[26]，根据中药体系特点，提出经验公式用于估计CMP的范围大小，选择Box-Behnken实验设计进行优化生血宝合剂HPLCUV-MS分析方法。此外，孙莹莹等[27]对逍遥片指纹图谱的分析方法进行了验证。彭永政等[28]利用了QbD的理念，优化龙黄泻肝颗粒中栀子苷的分析方法。

而该理念应用在化药质量研究中则更早，早在2011年金少鸿[29]就已经提出将QbD的理念应用于药品质量评价、药品体外溶出，药品分析方法的建立与验证中。2012年马丹丹[30]在其硕士论文中，讲述了运用JMP软件及QbD的理念对分析方法进行验证，并确定控制空间。跟传统分析方法验证相比，该验证不仅考察了单一变量对分析方法的影响。同时，考察了多因素之间的交互作用对分析方法的影响。此后，亦有很多学者，将该概念应用在药品分析方法的建立与验证上，周莹等应用QbD实验设计方案开发万古霉素杂质的色谱分离方法。陈洁[31]等利用质量源于设计(QbD)的理念进行埃索美拉唑钠杂质研究，并论述了基于上述理念进行的杂质检测方法开发的过程。石诚[32]对枸橼酸西地那非生产设备清洁残留，采用QbD理念进行分析方法开发与验证。

5 QBD理念在药品监管体系中的应用

自美国食品药品监督管理局在药品管理体系中引入QbD理念后，它就一直在美国药品监测体系中扮演着关键的角色。ICH的Q8(药物研发)，Q9(质量风险管理)和Q10(药品质量系统)指导原则已经详尽阐述了怎样在医药开发中贯彻实施QbD理念。将风险评估,过程控制两大核心策略应用于药品质量生产的全过程中[33]。

新药临床执行的品质管理系统(quality managementsystem,QMS)包括了临床执行的全过程,包括了实验方案设计、执行、记录、评价、结果汇报,以及文书存档。目前,国际上有关基于风险的QMS在药物临床实践理念中运用的研究已经越来越多,部分主要跨国药企都已确立了运用基于风险的QMS确保药物临床执行质量,苏娴等人也已探讨了药物临床执行基于风险的品质管理的主要法规条件和因素以及常见构成要件,并研究了执行中必须注意的问题等[34]。

美国FDA致力于将“质量源于设计”的理念应用于复杂仿制药监管，大力推动引入QbD和逆向设计的技术,从而提升仿制药物的品质与效果。逆向工程技术使潜在风险降低至最小化,进而推动了复杂仿制药品的开发。随着对生产和技术的掌握越来越全面,仿制药品公司将大大减少批次错误的发生,医药监督部门也会对产品充满信心。在实质上将研制、审批、生产和监督管理等诸多流程实现了融合,从根本上提升医药服务质量提供了科技基础，为医药监督管理创造了全新的理念与手段[35]。

6 QbD理念在药品质量控制中的应用展望

QBD理念在处方筛选及工艺上多数仍处于研发前期，未来可尝试在产品大生产工艺验证上将QbD的理念运用在其中，建立更稳固的控制空间，从根本上落实质量源于设计这一理念，生产出符合要求的产品。在分析方法的建立和验证上，也同样如此，多数仍是在方法后期，未来可尝试在方法开发阶段就应用QbD的理念，建立稳固的控制空间。开发出更稳健的分析方法。同理，在药品申报过程中，同样也可以将该理念引入其中，在立项初期分析项目开发过程中的关键参数，建立稳固的控制空间，保证项目的成功几率，大大提高项目申报的成功率。在未来药品监管中，无论是临床试验监管或是GMP检查，或是药品评审都可将该理念引入其中，分析潜在风险，从而在源头上对其控制，而非简单的制定条条框框，为审查而审查。

随着QBD的理念被人们熟知而接受，大家已充分认识的无论是药品的生产或是药品的监管，都应将控制点前移，从过去单纯的依赖检验而现在开始有针对性的确定控制策略，从而在源头上对药品的质量进行把控。