李来，李娴，方钰发，周艳凯，马琛婧✉

（1.云南中医药大学，云南 昆明 650000；2.中国林业科学研究院高原林业研究所，云南 昆明 650000；3.重庆市开州区中医院，重庆 405400）

随着人们物质生活水平的提高，高脂饮食摄入过量，导致越来越多的人出现脂质代谢紊乱，进而引起动脉粥样硬化（AS）、冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）等一系列心血管疾病（CVD）［1-2］。因此，调节脂质代谢紊乱对于预防和治疗CVD 具有重要意义。目前，临床上主要使用他汀类、贝特类、前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9 型抑制剂等药物来调节脂质代谢紊乱［3］，这些药物主要通过胆固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）、前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9 型（PCSK9）三大信号转导途径来调节，这些信号通路也是目前调节脂质代谢紊乱研究的热点。研究发现，生物碱类、萜类、多酚类、多糖类、黄酮类、皂苷类、菲醌类等天然产物具有调节脂质代谢紊乱的作用［4］，但其相关机制并未完全明确。本文通过总结和归纳SREBPs、PPARs及PCSK9信号通路相关的中药及天然产物，为寻找和开发具有调节脂质代谢紊乱作用的有效成分提供参考。

1 胆固醇调节元件结合蛋白途径

SREBPs 家族是一类主要参与总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白受体（LDL-R）合成，含有碱基螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链结构的核转录因子。SREBPs 主要由SREBF-1 和SREBF-2 基因编码产生的SREBP-1a、SREBP-1c 和SREBP-2 组合而成，它们在各组织中的基因表达各异，这3种形式的SREBPs共同调节脂类的生成和输出［5］。细胞脂质代谢和稳态由SREBPs控制，它激活基因参与合成和运输TC 和其他脂质，是维持脂质稳态的关键。当肝细胞内TC 含量下降时，SREBPs 裂解并释放，作为转运因子与LDL-R 或3-羟基-3-甲基戊二酸CoA 还原酶（HMGCR）的基因操纵子结合，增强LDL-R 在细胞膜表面的表达并促进低密度脂蛋白（LDL）由血浆向胞内转运，升高肝细胞内TC 水平同时降低血浆LDL 含量，从而上调HMGCR含量促进TC的生物合成［6-8］。因此，抑制HMGCR 的表达是降低TC的直接作用靶点。

临床上常用的HMGCR 还原酶抑制剂是他汀类药物，比较有代表性的是第三代他汀类如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，其中阿托伐他汀通过降低HMGCR 的表达，来降低高血脂患者的TC；瑞舒伐他汀则通过下调TC 逆转运相关基因ABCA1 mRNA 的表达，从而上调细胞内TC 合成相关基因SREBP-2 mRNA 的表达，进而发挥降脂作用［9］。他汀类药物虽然效果显著，但是部分患者服用后会引起疲劳、抽筋、肌痛等症状，而且联合抗感染类药物如CYP3A4 抑制剂用药后会增加患者发生肌肉毒性的几率，还会导致肌酸激酶（CK）显著升高，增加CVD的患病风险［10-12］。

研究发现，通过SREBPs 途径调节脂质代谢的有效成分主要包括多酚类、黄酮类、萜类成分等。多酚类成分如大黄酚、肉桂多酚等分别通过调节Huh-7肝细胞SREBP 及靶基因的表达和HepG2 细胞模型的SIRTI/AMPK/ACC 通路降低细胞内TC、甘油三酯（TG）的含量［13-14］；黄酮类成分大豆异黄酮、二氢杨梅素分别通过降低HepG2 细胞模型SREBP-2 和HMGCR 蛋白及mRNA水平、SIRTI信号通路相关的基因转录和蛋白表达，降低TC 合成，改善肝细胞脂肪变性［15-16］；萜类成分青叶胆通过调节HepG2细胞模型的AMPK/SIRT-1/SREBP-1c、AMPK/ACC/CPT-1 以及AMPK/ATGL 通路相关的基因转录和蛋白表达，减少脂肪合成［17］。另有研究表明，中药复方黄芪散通过抑制HepG2 细胞胰岛素抵抗模型中SREBP-1c 基因的表达，减少脂质合成［18］；在动物实验中，右归丸、十味调脂汤通过下调高脂大鼠模型的SREBP-1c mRNA 表达水平以及CETP、FAS 蛋白和mRNA 的表达，降低模型大鼠血液中脂类物质的含量［19-20］；逍遥散通过下调肝郁脾虚型抑郁症脂代谢紊乱大鼠SREBP-1c、FAS mRNA 表达水平，激活其防治抑郁症的机制［21］。天然产物方面，以HepG2 细胞和C57BL 小鼠为模型，发现高级烷醇能通过激活AMPK 和肝脏自噬，抑制SREBP-2，降低TC，改善肝脏脂肪变性［22-24］。综上，通过细胞水平和动物整体水平的研究均表明，部分中药及天然产物具有通过SREBPs 途径调节脂质代谢的作用，鉴于他汀类药物不能与抗感染类药物如CYP3A4 抑制剂联用，这也许是通过SREBPs 途径调节脂质代谢的中药及天然产物有效成分未来研究的一个切入点。

2 过氧化物酶体增殖物激活受体途径

PPARs 是一种脂质激活的转录因子，包括PPAR-α、PPAR-β 和PPAR-γ 等3 种亚型。其中PPAR-α和PPAR-γ均在巨噬细胞中表达，发挥抗炎作用，此外，他们通过激活ABCA1介导的TC外流在TC逆向运输途径中的调节作用［25］。PPAR-γ 基因在脂肪组织高表达，主要通过调控脂肪细胞脂肪酸结合蛋白（A-FABP）和一些促脂肪生成蛋白质的合成来调节脂肪的储存。研究表明，有效的PPAR-α 激动剂治疗可使代谢综合征患者的TC流出能力增强，提高HDL的转运能力［26］；而PPAR-γ 促进巨噬细胞的脂质摄取和外流，因此PPARs 及其配体也可能成为减轻炎症和减缓AS进展的治疗靶点［27］。

临床上常用的PPAR-α 激动剂是贝特类药物，比较有代表性的是非诺贝特和苯扎贝特，均可通过降低高血脂患者PPAR-α，从而降低TG［28-29］。贝特类药是临床常用的降低TG 的药物，部分患者服用后会引起CK 升高并出现肌痛的现象，其中，肾损伤或肾病综合征及甲状腺功能亢进的患者，发生肌痛的概率更高。此外，贝特类药物联合免疫抑制剂用药后，还可能导致肾功能恶化［30］。

研究发现，通过PPARs 途径调节脂质代谢的有效成分主要包括萜类、多酚类成分等。萜类成分人参皂苷Rg1 通过降低HepG2 细胞内TC、TG，从而下调PPAR-γ的表达，降低肝细胞脂质蓄积［31］；多酚类成分杜仲木脂素通过抑制油酸诱导的HepG2 细胞内TG 聚集，其机制可能与激活PPAR-α 上调，促进脂肪酸氧化有关［32］，同是多酚类成分的姜黄素则主要通过激活大鼠肝脏调控脂肪酸β 氧化途径PPAR-α/CPT-1A的表达来降低TG［33］。另有研究表明，中药复方化湿祛浊方抑制大鼠SREBP1 表达，减少TG，并通过上调PPAR-α、激素敏感脂肪酶（HSL）表达，使TG 的分解增加，从而发挥调节脂质代谢紊乱的作用［34］。葛根芩连汤分别以大鼠和HepG2 细胞为模型，通过下调PPAR-γ，说明其改善脂肪病变，降低血清转氨酶水平，调节血脂代谢紊乱，改善NASH［35］。综上，通过体外细胞实验和体内动物实验研究结论均表明，萜类、多酚类、中药复方具有通过PPAR-γ合成途径和PPAR-α脂肪酸β 氧化途径调节脂质代谢的作用，考虑到现阶段临床上贝特类药物在使用过程中出现的不良反应，研究具有PPAR-γ 合成途径和PPAR-α 脂肪酸β 氧化途径相同调控作用的中药及天然产物是否具有贝特类相似的不良反应也是未来的研究方向，明确其有效性和安全性是未来是否能够与临床药物联用的基础。

3 前蛋白转化酶枯草溶菌素9型

PCSK9 是枯草杆菌蛋白酶家族中的Kexin 样原蛋白转化酶的第9个成员，该基因位于染色体1p32上，由12 个外显子组成，编码含692 个氨基酸的丝氨酸蛋白酶［36］。它可促进低密度脂蛋白受体LDL-R 降解，从而使血低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，是目前降脂领域最受关注且最具有开发前景的靶点［37-39］。

临床上常用的PCSK9 抑制剂比较具有代表性的药物有依洛尤单抗、阿利西尤单抗，其主要通过抑制PCSK9 与LDL-R 结合，降低高脂血症患者LCL-C 水平，两种PCSK9 抑制剂均可与大剂量他汀类药物联用，从而降低LDL-C 升高引起的一系列心脑血管疾病急危重症，但使用过程中发现其降低TC效果要优于降低TG的效果［40-42］。

通过PCSK9 途径调节脂质代谢的中药有效成分主要包括生物碱类、菲醌类、萜类、多酚类、皂苷类等。生物碱类成分黄连素通过下调HepG2 细胞上游因子SREBP-2 及HNF-1α 方式降低PCSK9 表达，增加LDL-R 表达，促进LDL-R 的摄取［43］；菲醌类成分丹参酮ⅡA 可以通过下调LDL-R 水平，从而促进LDL摄取，下调PCSK9 mRNA 和蛋白的表达［44］；萜类成分齐墩果酸可下调PCSK9 mRNA 和蛋白水平［45］；多酚类成分姜黄素和白藜芦醇能通过下调模型细胞的PCSK9 mRNA 表达，提高细胞LDL-R 水平，促进LDL摄取，此外，白藜芦醇还可下调高脂血症小鼠模型血清中miRNA-27a 表达与PCSK9 蛋白表达，上调肝组织中LDL-R 蛋白水平，从而降低血清中LDL-C 水平［46］；皂苷类成分三七总皂苷通过下调高脂金黄地鼠肝脏中PCSK9蛋白的表达，减少LDL-R降解，促进肝脏对LDL 的摄取［47］。另有研究表明，中药复方血脂康通过降低高血脂症患者LDL-C 含量，升高PCSK9 水平［48-49］；化湿祛浊方能降低高脂大鼠血清胆固醇水平，使SREBP-2、PCSK9 mRNA 的表达下调，LDL-R mRNA 的表达上调［50］。天然产物高级烷醇能降低高脂新西兰兔PCSK9 的水平，降低主动脉钙化程度，下调AS患者PCSK9的蛋白表达，降低LDL-C，其耐受性及安全性良好［51］。PCSK9抑制剂药物价格昂贵暂未录入医保报销药物名列中，其不良反应发生的机制尚不明确。由于临床有使用PCSK9 抑制剂与他汀类药物联用的先例，中药及天然产物具有不良反应少、价格低廉的优势，通过总结HepG2 细胞实验和动物实验结果显示，中药及天然产物通过调节PCSK9 途径表现出较好地降低LDL-C 水平的作用，故进一步明确中药及天然产物调节PCSK9 途径的机制，保证使用的有效性及安全性情况下，能否与他汀类药物联用，从而预防CVD的发生。

4 小结与展望

近年来，开发具有调节脂质代谢紊乱的中药及天然产物的保健产品是研究的热点，本综述总结近年来通过SREBPs、PPARs、PCSK9 途径调节脂质代谢紊乱临床常用药、中药及天然产物实验研究进展，为后续研究开展具有调节脂质代谢紊乱药理活性的中药及天然产物实验研究提供理论依据。

目前中药及天然产物在调节脂质代谢紊乱方面的研究主要侧重于动物和细胞层面，临床研究报道较少，且因其组成成分复杂，还缺乏对于单一有效成分降脂作用及机制的深入研究以及各个成分是否具有不良反应的相关研究。因此，未来的研究方向将集中于中药及天然产物调节脂质代谢紊乱作用机制的深入研究及单体层面的分子水平的研究，同时应该明确其是否具有不良反应，在保证安全有效的前提下，研究其与现临床常用药协同治疗脂质代谢紊乱的可行性，为开发具有调节脂质代谢作用的安全有效的中药新药、保健品提供参考。