韦丽光 韩猛

秦皇岛市第一医院（河北秦皇岛 066000）

非哺乳期乳腺炎（non-puerperal mastitis，NPM）是一组发生在女性非哺乳期的乳腺炎症性疾病，属乳腺良性疾病范畴，发病率占同期乳腺疾病的1.0%～5.4%，近年来有上升趋势［1-2］。2016年国内首次发布《非哺乳期乳腺炎诊治专家共识》［2］，为该病的规范诊疗提供了依据。但目前临床实践中发现该病存在病因不明，易漏诊、误诊或延迟诊断，尚无明确的治疗方案，疗效不一等问题，属于乳腺疑难杂症；部分患者病情反复、乳房畸形，严重影响身心健康。本文通过全面查阅国内外有关NPM 的文献资料，展开讨论，首先辨明该疾病的分类，为规范诊治奠定基础；分析NPM 的危险因素，方便早期识别高危人群；阐述NPM 的诊断方法，为快速准确地诊断该病提供依据；最后总结相关的治疗方法和疾病预后特点，以期达到因人制宜、事半功倍之效。

1 非哺乳期乳腺炎的分类

NPM 分为两种类型，一种为乳腺导管扩张症（mammary duct ectasia，MDE）/导管周围乳腺炎（periductal mastitis，PDM），另一种为肉芽肿性小叶乳腺炎（granulomatous lobular mastitis，GLM）［2］。

MDE/PDM 主要累及乳腺大导管。MDE 是指乳腺大导管的异常扩张，伴有导管周围的慢性炎症和纤维化，PDM 是指乳晕下导管的一种炎症状态［3］。ZUSKA 等将伴有乳晕下脓肿、瘘管形成的状态定义为乳管瘘，亦称Zuska 病，是MDE/PDM 的一种特殊表现。ADAIR 等将伴有大量浆细胞浸润和导管上皮细胞增生为病理特点的乳腺炎性疾病定义为浆细胞性乳腺炎（plasma cell mastitis，PCM）。有学者认为PCM 即为MDE，也有学者认为PCM 是MDE 发展的后期阶段或伴随于MDE，但不是MDE的必然过程。关于MDE 和PDM 是两种不同的疾病还是同一种疾病的不同阶段，目前并无统一认识。由HAAGENSEN 和EWING 提出的经典概念将乳腺导管扩张视为初始事件，导管扩张导致上皮损伤，继而导管内分泌物泄漏到导管周围组织，引起炎症，继发细菌感染和导管周围纤维化。相反，一些学者认为MDE 和PDM 是两种不同的性质，因为MDE 并不早于PDM 出现，两种疾病的患者乳腺导管细胞的超微结构不同，鳞状上皮化生是复发性PDM 特殊的病理特征，但在MDE 中未观察到。

GLM 主要累及乳腺小叶，特征是以乳腺小叶为中心的非干酪样肉芽肿。因其病因不明，一些文献中也称之为特发性肉芽肿性乳腺炎（idiopathic granulomatous mastitis，IGM）；另一些文献［4-5］结合其病理常累及乳腺小叶、病程迁延不愈的特点，将该病称为慢性肉芽肿性乳腺炎、特发性慢性肉芽肿性乳腺炎或肉芽肿性小叶炎。

2 非哺乳期乳腺炎的危险因素

NPM 患者大多为育龄女性、有生育及哺乳史，提示激素水平与本病的发展可能相关［5-8］。有学者提出超重/肥胖可能直接或间接的影响乳腺局部的雌激素、慢性炎症反应、免疫功能，脂肪组织的生物合成导致雌激素水平升高也可能是诱发NPM 的原因［6-7］。研究发现65%～78%的NPM 患者在分娩后5年内发病，并且分娩后5年内的发病率在GLM患者中显著高于MDE患者（P=0.002）［4，10］。然而其他研究中未发现BMI、月经状态与NPM 发病的相关性［3，9］。

一些研究探索了自身免疫反应在NPM 发病中的作用，发现IFN-γ、IL-12A 在PDM 患者乳腺间质炎性细胞中的表达显著升高，提示病因可能是细菌感染后产生的免疫反应而不是感染本身。GOPALAKRISHNAN 等［12］报道GLM 样本免疫组化显示T 细胞增多，提示存在局部自身免疫反应。该病接受类固醇激素治疗通常有效这一事实也支持自身免疫假说。LI 等［7］的研究显示PCM 和GLM的组织样本中高度表达C3/C3a-C3aR 和C5/C5a-C5aR1，显著高于正常组织（P＜0.001），提示局部免疫反应升高。但VELIDEDEOGLU 等［8］发现GLM患者自身免疫性疾病的经典血清学检测（如抗核抗体和类风湿因子）结果常为阴性。文献报道一些NPM 患者同时患有自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎或类风湿关节炎）［13］，但目前尚不确定自身免疫性疾病与NPM 的关系。

研究显示NPM 样本细菌培养阴性的比例高达76%～100%，在少数细菌培养阳性的结果中，并未发现特定病原菌［8，11-12］。其他因素中，乳头内陷或外伤史是NPM 可能的诱因，其发病可能存在种族差异，吸烟可能与疾病复发相关［5-6，8］。

综上所述，NPM 的危险因素可能包括激素水平、自身免疫反应、细菌感染、乳头内陷、乳房外伤、种族、吸烟等，但目前尚缺乏可靠证据明确其相关性。

3 非哺乳期乳腺炎的诊断

3.1 临床特征 研究报道NPM 患者平均年龄32～39 岁，多数为女性、单侧乳房病变［6-13，15，21］。临床症状中，MDE 最常见乳房疼痛、压痛、乳头溢液，无明显结节［3，15］，PDM 最常见乳晕周围肿块，平均3.8 cm，其次为局部红肿、乳头内陷、脓肿、皮肤溃疡和瘘，症状平均持续5.5 个月［7，10，13］，GLM 最常见乳房肿块和疼痛，肿块平均3.7 cm，其次为红肿、瘘、乳头内陷、脓肿等［6，8，10-11］。有研究发现MDE/PDM 和GLM 在临床表现上存在一些差别，MDE肿块更多（62%）位于乳晕周围而GLM 肿块更多（72%）位于乳房外周部位，MDE 的肿块明显小于GLM，MDE 更易出现脓肿和皮肤溃疡，GLM 更常主诉乳房疼痛，均有显著差异［10，12，21］。

3.2 辅助检查

3.2.1 传统辅助检查 常规超声和钼靶NPM 患者最常接受乳腺常规超声检查，常表现为单发、边界不清的低回声肿块，平均3.1 ～3.9 cm，部分表现为多个肿块，其他征象包括脓肿、瘘、皮肤增厚、乳管扩张、微钙化、血流增加、同侧腋窝淋巴结增大等，少数患者常规超声检查无异常［4，6，8，12，21］。YAPRAK 等［4］的研究中常规超声结果分类为BIRADS 2、3、4的比例分别为26.0%、42.9%和31.2%。

NPM 患者接受钼靶检查的比例仅次于常规超声。PCM 患者钼靶结果常表现为乳房肿块，多位于乳晕后方、边界不清、形态不规则，其他征象包括结构紊乱、可疑钙化，少数患者钼靶检查无异常［21］。GLM 患者钼靶结果常表现为不对称影，其次为孤立或多个边界不清的致密肿块影、结构扭曲，所有GLM 病例均无相关的可疑钙化，少数患者可见皮肤增厚、乳头内陷，或无异常［6，8］。

HU 等［21］回顾性研究中报道单纯应用常规超声、钼靶诊断PCM 的准确率为分别为82%、75%（P= 0.127），常规超声联合钼靶诊断PCM 的准确率为92%，显著高于任一单一检查（P＜0.05）。韩文等［14］报道对可疑的乳腺肿块进行钼靶再评估可提高诊断准确率。

3.2.2 辅助检查新方法 动态增强MRI 和剪切波弹性成像有研究应用动态增强MRI 鉴别乳腺疾病，结果显示GLM 和浸润性乳腺癌的表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）在第5 百分位、差异熵和熵之间差异显著，使用这三个特征鉴别GLM 和浸润性乳腺癌的准确性为79%，灵敏度为87%，提示应用ADC 进行全病灶直方图和纹理特征分析可以为区分GLM 和浸润性乳腺癌提供一种非侵入性的诊断方法［22］。ZHANG 等［16］回顾性研究动态增强MRI，发现GLM 比PDM 的ADC 更低，差异显著（P=0.003），提示ADC 值对鉴别NPM的亚型有意义。

MAKAL 等［24］研究中应用了剪切波弹性成像（shear wave elastography，SWE）技术，发现GLM 病变的平均剪切波速显著低于乳腺癌（P＜0.01），加入SWE 评分后，GLM 患者中位BI-RADS 评分从4下降为3，提示SWE 在鉴别GLM 和乳腺癌方面有较高的敏感性和特异性。

3.2.3 确诊依据：病理学检查 病理学检查是确诊NPM 的金标准，可明确疾病亚型［2］。空心针穿刺活检可用于获取乳房病变标本。MDE/PDM的典型病理学表现是导管周围炎症，以乳腺小叶外不规则导管扩张伴导管周围纤维化为特征［10］。PCM 的典型病理学表现是扩张导管周围的浆细胞和淋巴细胞浸润，病变导管高度扩张，管壁增厚；导管上皮细胞通常排列成两层结构且伴有不典型增生，导管壁周围纤维组织较厚，扩张的乳腺导管内可见大量脂质碎片［7］。复发性PDM 标本中常有鳞状上皮化生。GLM 的典型组织学表现是非干酪样肉芽肿，病变以乳腺小叶为中心，呈多灶性分布，病变内大部分导管和腺泡消失，有上皮组织细胞、巨细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润［7-8］。GLM 是一种排除诊断，确诊前需排除感染及自身免疫原因引起的肉芽肿性炎。JIANG 等［10］的回顾性研究中发现GLM 患者乳腺小叶内微脓肿、肉芽肿、多核巨细胞浸润较MDE 患者更常见，中性粒细胞是最常见的小叶内炎症细胞（P＜0.001）；MDE 患者乳腺导管壁内或周围可见泡沫细胞，导管内分泌物、导管周围纤维化和导管增生的发生率高于GLM 患者，淋巴细胞是最常见的炎症细胞（P＜0.001）；两者均出现坏死，差异无统计学意义。部分患者同时表现GLM 和MDE 的组织病理学特征。

3.3 鉴别诊断和误诊分析 NPM 的鉴别诊断包括乳腺恶性肿瘤、哺乳期乳腺炎、乳腺脂肪坏死、结核病、纤维囊性乳腺病、导管内乳头状瘤、糖尿病性乳腺病、异物肉芽肿、Wegener′s 肉芽肿、结节病、真菌或寄生虫感染等［5，8］。目前该病的误诊率仍高达40%［5］。误诊原因主要包括部分临床医师对该病认识不足，诊断思维局限；病史采集不够仔细完整；早期症状不明显，无特异性表现；辅助检查不合适或分析不充分，病理检查延迟［17］。

3.4 困惑与展望 NPM 的临床表现并无特异性，临床中很容易误诊和漏诊，是造成治疗结局不良的原因之一。目前应用于NPM 的辅助检查各有利弊。常规超声可以在没有辐射的情况下动态观察乳房并检测病变内血供，但由于分辨率低，很难显示细微结构，而且超声医师的专业知识和经验极大地影响了诊断的准确性；SWE 技术使用聚焦辐射力，无需手动压缩，不依赖于操作者，但临床中并未常规开展；钼靶可为临床医生提供乳腺和病变的客观图像，在检测乳腺内钙化灶方面比超声更具优势，但钼靶容易漏掉致密腺体中的肿块，临床应用受限；动态增强MRI 亦可提供乳腺病变的客观图像，通过ADC 等参数综合分析提高诊断的准确性，但费用高，检查过程中需要注入强化剂，对微小病变的检测过于敏感。YAPRAK 等［4］的研究中27.3%的NPM 患者影像学结果怀疑为乳腺恶性肿瘤，提示该病的影像学表现易与乳腺恶性肿瘤相混淆。空心针穿刺活检通常可获得足够的组织标本用于病理学检查，但病变内伴有脓肿、坏死成分时并不易区分具体的炎性病变类型。

随着乳腺专业医师团队的建设，对NPM 的认识逐渐深化，未来对该病的诊疗前景可期。笔者所在团队结合自身的工作经验，建议临床工作中乳腺专业医师需提高对NPM 的警惕性，合理应用现有的辅助检查，并合理借鉴乳腺癌诊断方面的动态增强MRI 导向“第二眼”超声［25］、人工智能［26］等新的技术手段，以提高NPM 诊断的准确性，为及时有效的治疗打下坚实的基础。

4 非哺乳期乳腺炎的治疗和预后

4.1 西医在NPM 治疗中的作用 西医治疗NPM多采用综合疗法，即手术联合非手术治疗［2］，具体方法随疾病亚型和分期决定。

4.1.1 MDE/PDM 的治疗 对单纯间断乳头溢液的轻症MDE/PDM 患者建议观察随访［18］。GOPALAKRISHNAN 等［12］对PDM 患者应用抗生素治疗，结果有效。有研究回顾了PDM 患者的手术方式，肿块型及脓肿≤3 cm 者接受局部扩大切除术，切缘距离炎症边缘至少0.5 cm；脓肿＞3 cm 者接受针吸或切开排脓，再行局部扩大切除术；瘘管型者接受瘘管切除术（也称Hadfield 手术）；复杂型/难治型患者接受广泛的病变切除和瘘管切除术；术中缺损组织较大时行自由腺体皮瓣修复；术后中位随访36 个月，治愈率为92.8%。TONG 等［9］的随机对照研究中纳入MDE 患者，对照组术中用生理盐水冲洗病变导管后注射甲硝唑溶液，观察组在此基础上病变导管内注入地塞米松及口服地塞米松，结果观察组的治疗时间明显短于对照组、临床反应率明显高于对照组（P＜0.05），提示局部及口服应用地塞米松可有效提高MDE 患者的临床疗效。该研究还发现治疗前MDE 患者血清IL-10 水平显著低于正常人，IL-17 水平显著高于正常人；治疗后疗效良好组与一般疗效组相比，IL-10 水平显著升高，IL-17 水平显著降低（P＜0.001）。有研究发现PCM 治愈后泌乳素水平显著降低，复发时泌乳素水平升高。综上所述，MDE/PDM 轻症者可观察随访，部分患者接受抗生素及地塞米松治疗有效，手术方式因病变类型决定，疗效评估时可参考血清IL-10、IL-17 或泌乳素水平的变化。

4.1.2 GLM 的 治疗 VELIDEDEOGLU 等［8］回 顾性分析发现GLM 患者中43%应用皮质类固醇，用药剂量随临床反应调整；40%应用抗生素，平均用药7 d；21%应用期待疗法；13%应用抗结核治疗；11%接受手术治疗；所有患者治愈。随访期间33%的患者出现疾病复发，其中59%接受二线药物治疗，31%接受手术切除，10%接受期待治疗，最终痊愈，平均治疗时间10 个月。另有研究［6，11］报道了相似的治疗方案和疗效。ERTURK 等［27］回顾性对比了局部类固醇治疗和手术治疗GLM 患者的疗效，发现97%的病灶对局部类固醇治疗有反应，治疗后疼痛改善和复发率均显著优于手术治疗。GLM 患者在皮质类固醇减量期间或停用后可能出现疾病复发，此时将皮质类固醇加量或再次使用仍然有效［8，12，27］。GOPALAKRISHNAN 等［12］报道接受皮质类固醇治疗的GLM 患者较未接受此药物治疗的患者2年的无疾病复发率更高（P＜0.003）。POSTOLOVA 等［28］的研究中纳入19 例GLM 患者，应用甲氨蝶呤单药治疗6 个月时22%的患者病情缓解，94%的患者病情好转。因部分GLM 患者接受期待疗法后痊愈，有学者提出GLM 可能是一种自限性疾病［12］。综上所述，GLM 患者最常接受皮质类固醇治疗，其次为抗生素、手术、免疫调节剂、期待疗法等，病程可持续数月。张广防等［20］报道应用胸椎旁神经阻滞来减少乳腺炎患者换药过程中的疼痛。

4.2 中医药在NPM 治疗中的价值 中医药亦可用于治疗NPM。刘慧等［23］的随机对照研究中比较了内服托里消毒散、外用九华膏药线引流或无菌橡皮膜引流治疗NPM 破溃后窦道期患者的疗效，结果显示中医药内外联合治疗可以显著缩小创面、减少脓腐、减轻疼痛（P＜0.05）。ZHANG 等［29］的回顾性研究发现与单纯手术相比，术后联合阳和汤治疗可显著缩短GLM 患者的完全缓解时间、提高完全缓解率、降低复发率。燕京外科流派名家在内治PCM 时采用分期论治，包括隐匿期、结块期、脓肿期、溃后期。中医药治疗NPM 的机制尚不明确，可能与调节免疫细胞的功能有关［23］。

4.3 预后 NPM 治疗后的复发风险为7% ～50%［8-9，11，15］，需定期随访。REN 等［19］报道了2 例MDE/PDM 患者治愈一年后对侧乳房罹患GLM 的病例，提示随访中需对双侧乳房进行监测。NPM不会增加恶性肿瘤的风险［18］。

4.4 局限性与展望 虽然对NPM 采用综合治疗是目前临床工作的主导思想，但目前尚无证据明确何为最佳的治疗方法。对NPM 的治疗中存在用药剂量、疗程不明确，手术时机无统一标准，中医药治疗应用混乱等问题，这种局限性也是导致该病患者病程长、疗效欠佳、乳房美观度受损、治疗费用增加等不良后果的原因之一。

NPM 的治疗尚有许多探索空间。结合文献资料和笔者所在团队的工作经验，认为免疫调节可能是未来需要重点研究的方向之一，小切口或微创手术可为改善美容效果提供新思路，开展包括乳腺科、影像科、中医科、药学部等在内的多学科综合诊疗可促进药物的合理使用，适当的心理疏导和稳固的家庭支持亦有利于患者的疾病恢复和预防复发。

5 总结

NPM 是一种少见的乳腺良性疾病，危险因素不明，可能与激素水平、自身免疫反应、细菌感染等相关。该病可分为MDE/PDM 和GLM 两种类型，最常见的临床表现分别为乳晕周围肿块、乳房外周肿块/乳房疼痛。常规超声和钼靶是NPM 常用的影像学检查，其征象无特异性，易与乳腺恶性肿瘤混淆，可采用动态增强MRI 或SWE 做进一步的鉴别诊断，病理学检查是确诊的金标准，并可明确疾病亚型。NPM 可使用手术治疗联合非手术治疗（包括皮质类固醇、抗生素、期待疗法、抗结核、免疫调节剂、中医药等）的综合治疗模式，治愈后存在复发风险，需定期随访。治疗和随访过程中的心理疏导和家庭支持亦非常重要。本文尚有不足之处，因为目前关于NPM 的文献资料大部分为回顾性研究，少数为随机对照研究但病例数有限，尚需更多高质量的研究来提供确切的信息。