王 森，王 琦，汪晓娟

0 引言

超说明书用药指适应证、给药方法、给药剂量、给药人群超出已批准的药品说明书范围，在诊疗过程中较为常见，一方面推动药物治疗的发展，一方面也可能危害患者健康，造成医疗纠纷，存在较大的医疗风险[1]。我国尚无超说明书用药的法律法规，一旦发生不良反应，将导致严重后果，目前还难以界定其法律责任，故区分超说明书用药的行为是否有循证医学证据支持显得极其重要，不仅可以保证患者的用药安全和用药权益，也规避了医院及医师的职业风险。阿帕替尼是血管内皮生长因子受体-2(Vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2)的酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制肿瘤血管生成达到抗肿瘤作用，为我国独家研制并于2014年在国内上市，商品名为“艾坦”，其适应证为晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌。2020年，中国临床肿瘤学会发布的《原发性肝癌诊疗指南》，将阿帕替尼纳入二线治疗药物[2]，该药也于同年获批了晚期肝细胞癌的适应证[3]。阿帕替尼因其疗效好、不良反应少的特点被临床广泛关注，也同时被超适应证用于治疗肺癌、乳腺癌、食管癌等肿瘤，但关于阿帕替尼的超适应证用药，目前尚无类似Micromedex®的Thomson等药物应用评价系统给予科学的评价及收录，这不仅给该药的专项处方点评带来困难，更易引发患者用药安全风险。基于此，本文对2019年1-12月阜阳市人民医院门诊阿帕替尼片的超适应证用药情况进行统计分析，应用GRADE软件对其相关的循证证据进行质量评价，为我院临床合理用药提供参考和建议。

1 资料与方法

1.1 资料来源 采用医院美康信息系统调取2019年1月1日-12月31日阜阳市人民医院含阿帕替尼的门诊处方，排除标准：①不规范处方(如无诊断、无用药剂量等)；②不符合疾病编码；③诊断名称不明确。以国家药品监督管理局2021年3月3日修改的甲磺酸阿帕替尼片(艾坦®)药品说明书为依据，利用Execel表，对患者基础信息、诊断、超适应证用药类型等进行统计分析。

1.2 超说明书用药的循证证据检索 根据最终统计的阿帕替尼超适应证用药情况进行临床问题转换，依据PICOS原则[4]，人群(P):肿瘤患者；干预措施(I):阿帕替尼单药或联合其他药物；对照措施(C):其他抗肿瘤药；结局指标(O):有效性或安全性结局；研究类型(S):优先纳入系统评价(Systematic reviews,SR)/Meta分析(Meta-analysis,MA)，若无相关SR/MA，也可纳入随机对照试验(Randomized controlled trial,RCT)[5]。检索Cochrane Library、PubMed、知网、维普、万方等数据库，检索时间为建库至2022年1月。纳入文献标准为SR/MA、RCT。排除标准：①重复文献、处在计划书及题目阶段的系统评价；②无法获取全文的文献；③文献语言为非中英文；④未能提取所需结局指标的RCT；⑤动物实验。检索策略以阿帕替尼治疗非小细胞肺癌为例，检索词含主题词与自由词，中文检索词为阿帕替尼、艾坦、甲磺酸阿帕替尼和非小细胞肺癌、非小细胞型肺癌、非小细胞肺肿瘤、非小细胞癌、非小细胞性肺癌，英文检索词为：apatinib、rivoceranib mesylate、yn968d1、yn-968d1、rivoceranib、apatinib mesylate和carcinoma,non-small-cell lung、carcinoma,non small cell lung、carcinomas,non-small-cell lung、lung carcinoma,non-small-cell、lung carcinomas,non-small-cell、non-small-cell lung carcinomas、non-small-cell lung carcinoma、non small cell lung carcinoma、carcinoma,non-small cell lung、non-small cell lung carcinoma、non-small cell lung cancer、nonsmall cell lung cancer。

1.3 文献证据等级评估 由Revman 5.3软件对RCT偏倚风险进行评估[6]，包括7个条目：①随机分配方法；②分配隐藏；③受试者和实施者采用盲法；④评估者采用盲法；⑤数据完整性；⑥选择性报告；⑦其他偏倚。利用GRADE系统评估证据质量，影响证据质量的降级因素有：局限性、不一致、间接性、不精确性、发表偏倚，证据质量分为4级，其判断标准为：高质量(降0级)、中质量(降1级)、低质量(降2级)、极低质量(降3级)[7]。

2 结果

2.1 阿帕替尼用药情况 共收集处方91张，其中男62例，女29例，年龄47～94岁。处方涉及疾病诊断共8种，其中2种诊断为阿帕替尼说明书适应证，分别是胃癌、肝细胞癌；其余6种均为超适应证用药，分别是：子宫内膜癌、胰腺癌、胆管癌、非小细胞肺癌、结肠癌、卵巢癌。见表1。

表1 阿帕替尼门诊处方信息

2.2 文献检索结果 初步检索文献共2 915篇，排除重复文献1 810篇，通过阅读题目与摘要，排除综述、摘要、个案报道、动物实验、基础试验、非RCT等文献431篇后，仔细阅读文献，优先纳入阿帕替尼超适应证治疗6种疾病的SR/MA，若无则纳入RCT，最终纳入13篇SR/MA、9项RCT，均为国内研究。SR/MA中，9篇为非小细胞肺癌[8-16]，3篇为卵巢癌[17-19]，1篇为结肠癌[20]；RCT中，8篇为胰腺癌[21-27]，1篇为子宫内膜癌[28]，未检索到与阿帕替尼治疗胆管癌有关的SR/MA或RCT。

2.3 超适应证的循证评价

2.3.1 非小细胞肺癌 关于阿帕替尼治疗非小细胞肺癌的研究共纳入9篇SR/MA，其主要评价指标为客观缓解率(Objective response rate，ORR)、疾病控制率(Disease control rate,DCR)、无进展生存期(Progression-free survival,PFS)及不良反应发生率。结局指标包含ORR的8篇研究中，经GRADE对其证据质量进行评估，有1篇研究因存在局限性，其证据质量等级评定为中等[11]；3篇研究因存在局限性、不精确性或发表偏倚，质量等级评为低等[8,15-16]，4篇研究因存在局限性、不精确性及发表偏倚，质量等级评为极低[10,12-14]。8篇研究的结局指标包含DCR，其中1篇研究的质量等级因存在局限性而被评为中等[11]，3篇研究的质量等级因存在局限性及发表偏倚被评为低等[12,14,16]，4篇研究的质量等级因存在局限性、不一致性、不精确性或/和发表偏倚而评为极低等[8-10,13]。2篇研究的结局指标包含PFS，其中1篇的质量等级因存在局限性评为中等[8]，1篇则因局限性及发表偏倚评为低等[14]。而不良反应如胃肠道反应、高血压、手足综合征、出血的发生率也同样因存在局限性、不一致性、不精确性及发表偏倚，其评估的证据质量等级为中等到极低等。阿帕替尼治疗非小细胞肺癌系统评价证据质量评估结果见表2。

表2 阿帕替尼治疗非小细胞肺癌系统评价证据质量评估结果

2.3.2 卵巢癌 关于阿帕替尼治疗卵巢癌的研究共纳入3篇SR/MA，其主要评价指标为ORR、DCR、PFS、总生存期(Overall survival,OS)及不良反应发生率。3篇研究均含结局指标ORR与DCR，1篇研究因存在局限性，ORR与DCR的证据质量等级评为中等[18]；2篇因存在局限性、不一致性或不精确性、发表偏倚，质量等级评为极低等[17,19]。1篇研究的PFS和OS结局指标因存在局限性、不一致性(严重)，其质量等级均为极低等[17]。而不良反应如高血压、手足综合征、蛋白尿发生率，则因其局限性、不一致性、不精确性和发表偏倚，其证据质量等级均在中、低和极低范围内，阿帕替尼治疗卵巢癌系统评价证据质量评估结果见表3。

表3 阿帕替尼治疗卵巢癌系统评价证据质量评估结果

2.3.3 结肠癌 关于阿帕替尼治疗结肠癌的研究共纳入1篇SR/MA[20]，其评价指标为PFS，该研究纳入2项RCT(65例患者)，风险偏倚评估显示在随机方法、分配隐藏、盲法上均存在偏倚风险，且总样本量小及发表偏倚，使得该篇研究的结局指标PFS存在局限性、不精确性和发表偏倚，证据质量等级评为极低。

2.3.4 胰腺癌 共纳入7项RCT，由于目前尚无阿帕替尼治疗胰腺癌的相关SR/MA，故先对上述RCT进行系统评价后再进行证据质量评估，RCT的偏倚风险评估结果见图1，Meta分析结果包括ORR、DCR及不良反应发生率，分别见图2、图3及表4。由于所有RCT均未提及分配隐藏、盲法，两项RCT未提及随机方法[21,26]，DCR的漏斗图提示发表偏倚，因而将阿帕替尼治疗胰腺癌的结局指标ORR证据质量等级评为中等，DCR则评为低等。

图1 阿帕替尼用于胰腺癌文献风险偏倚评估

图2 阿帕替尼治疗胰腺癌ORR 的森林图

图3 阿帕替尼治疗胰腺癌DCR的森林图

表4 阿帕替尼与对照组不良反应发生的Meta分析

2.3.5 子宫内膜癌与胆管癌 本研究仅检索并纳入1项阿帕替尼治疗子宫内膜癌的RCT研究，GRADE指南建议，当需要解决某一特定临床问题但仅有一项RCT时，应当仔细审查其偏倚风险、精确度、直接性及发表偏倚等相关问题[29]，该项RCT未提及分配隐藏及盲法偏倚风险较高，纳入的病例为85例，样本量偏小，存在不精确性，其“阿帕替尼可辅助提高子宫内膜癌总有效率”的结论需要更进一步的研究证实，其证据质量等级评为低等。尚未检索到阿帕替尼治疗胆管癌的SR/MA、RCT研究，故暂认定无循证医学证据。

3 讨论

阿帕替尼通过竞争性结合VEGFR-2，对VEGFR-2磷酸化和酪氨酸激酶活性的抑制有着高度的选择性，阻断下游细胞信号转导，靶向性抑制肿瘤血管生成，同时降低其微血管密度，发挥抗肿瘤的作用，目前其说明书中的适应证虽仅为胃癌及肝细胞癌，但临床已将其超说明书用于治疗其他肿瘤。考虑到肿瘤病种较为特殊，同时药品说明书也存在滞后性，对有临床治疗需求的肿瘤病种很难做到全面覆盖，2020年版的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》及《抗肿瘤临床应用管理办法(试行)》均强调了与超说明书用药相关的循证使用的重要性[30]，说明临床超说明书用药行为需要一定质量水平的循证医学证据支持。2004年推出的GRADE评价系统，强调不评价单个研究的质量，而是以全覆盖方式获得最全面的证据，对证据等级进行分类甚至设定推荐强度，以全透明方式让读者了解争议部分及其原因，进而可以自行判断，受到了医学研究者的认可和推崇[31]。

本研究对2019年我院门诊患者使用阿帕替尼的处方进行了统计分析，共收集处方91张，其中23张处方为超适应证用药处方，涉及6种疾病，分别是子宫内膜癌、胰腺癌、胆管癌、非小细胞肺癌、宫颈癌及结肠癌，说明我院超适应证应用阿帕替尼的情况较为多见，临床应当予以重视。

阿帕替尼治疗非小细胞肺癌的9篇SR/MA，GRADE评价结局指标ORR、DCR、PFS及不良反应发生率的质量等级范围最高为中等，阿帕替尼治疗非小细胞肺癌的循证支持有限。中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)发布的2021版《非小细胞肺癌诊疗指南》[32]指出：作为一线治疗药物的卡瑞利珠单抗，联合阿帕替尼治疗非小细胞肺癌(非鳞癌)，其ORR、中位PFS和中位OS分别为30.9%、5.7个月及15.5个月，与卡瑞利珠单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌相比，其ORR和PFS显著增加，已具有一定的潜力[33]。综合上述证据，建议临床使用阿帕替尼超适应证治疗非小细胞肺癌时，应组织3名及以上肿瘤科高级职称专家进行讨论，充分考虑其用药风险及处置方案并记录，填写超说明书用药审批表，经药事管理委员会及伦理委员会通过后执行并在药学部备案。

共计3篇阿帕替尼治疗卵巢癌的SR/MA纳入本研究，结局指标有ORR、DCR、PFS、OS及不良反应发生率，经GRADE系统评价，结局指标的质量等级范围最高为中等。中国临床肿瘤学会于2021年发布的《卵巢癌诊疗指南》[34]，纳入1项阿帕替尼联合聚乙二醇脂质体多柔比星(Pegylated liposomal doxorubicin,PLD)治疗铂耐药复发卵巢癌的RCT研究，该研究共纳入152例患者，联合治疗组的中位PFS、ORR、DCR均显著高于单药组，同时患者耐受性较好[35]。鉴于阿帕替尼尚无卵巢癌适应证，且二者联合治疗费用较高，CSCO在铂耐药复发卵巢癌治疗推荐中，将阿帕替尼联合PLD方案列为Ⅲ级推荐，综合上述循证证据，建议临床选用阿帕替尼治疗卵巢癌时，应结合患者病情和具体情况，同时填写超说明书用药审批表，经由药事管理委员会通过后执行并备案。

本文纳入了7项阿帕替尼治疗胰腺癌的RCT研究并进行了Meta分析，各RCT均存在不同程度偏倚风险，结局指标ORR与DCR的证据质量等级分别评为中等与低等，且目前尚无相关指南及专家共识对阿帕替尼治疗胰腺癌予以推荐，故暂不建议临床使用阿帕替尼超适应证治疗胰腺癌。

对于结肠癌和子宫内膜癌，本研究分别纳入1篇SR/MA和1项RCT，经GRADE评级，其证据质量等级分别为极低等与低等，需要进一步证实其有效性和安全性，故暂不建议阿帕替尼用于上述2种疾病的治疗。对于阿帕替尼治疗胆管癌，尚未检索到相关SR/MA、RCT，暂认定阿帕替尼治疗该疾病无循证医学证据支持，不建议临床使用。

4 结论

在我院阿帕替尼超适应证用药治疗的6种肿瘤中，胰腺癌、子宫内膜癌、结肠癌的结局指标GRADE评价等级均在极低等至中等范围，胆管癌尚无循证医学证据，尚不支持阿帕替尼用于子宫内膜癌、胰腺癌、结肠癌及胆管癌的治疗；对于阿帕替尼治疗非小细胞肺癌、卵巢癌，虽然循证证据有限，需进行更多高质量的临床研究，但已有权威指南提及甚至推荐，因此建议临床针对此类患者情况及其可用药物进行具体分析，对其用药风险及处置方案进行充分考虑，综合评估后决定是否应用阿帕替尼。