汪俊逸，徐子辉，高凌

随着罗格列酮事件〔一项多中心随机对照试验结果表明，罗格列酮会增加2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者心力衰竭患病风险[1]〕持续发酵，2009年起所有新型药物需提供心血管安全证明，才能获得美国食品药品监督管理局批准上市。在2012—2015年间，欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局批准了3种钠-葡萄糖协同转运体2（sodium glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂，其中达格列净、卡格列净和恩格列净常用于治疗T2DM。早期安慰剂对照研究结果表明，SGLT2抑制剂除可降低血糖外，还可一定程度降低体质量和血压，患者总体耐受性良好[2]。为应对美国食品药品监督管理局的要求，药品生产厂家对SGLT2抑制剂开展了为期多年的大规模随机临床对照试验，结果显示，SGLT2抑制剂如达格列净[3]、卡格列净[4]、恩格列净[5]不仅不会增加T2DM患者心血管疾病发生风险，且被证实可改善患者心血管结局，且这种效果可能独立于降糖疗效之外，这引发了研究者们对这类药物更多的思考。

早期研究发现，慢性心力衰竭与自主神经功能障碍密切相关，而自主神经功能障碍可采用心率变异性进行量化，进而有效识别高死亡风险人群[6]。最近一项EMBODY试验[7]结果表明，STLG2抑制剂可改善T2DM合并心肌梗死患者心率变异性参数。受这一试验结果启发，本文结合既往文献就SGLT2抑制剂和自主神经相互作用的机制进行综述，从一个新的角度阐述了SGLT2抑制剂改善糖尿病患者心血管疾病预后的可能机制。

1 SGLT2抑制剂对患者心血管保护作用的可能机制

有研究表明，SGLT2抑制剂可改善患者心血管疾病预后[3，8-9]。既往研究提出了SGLT2抑制剂心血管保护作用的可能机制包括减轻体质量、利尿、减少血浆容量、升高血细胞比容、降低血压、增高酮体水平[10-12]；此外，其抗炎、抗氧化应激作用也得以证实[13-16]。有研究表明，SGLT2抑制剂可通过利尿作用而降低血压及动脉僵硬度，进而降低心脏负荷[17]，但后续研究认为SLGT2抑制剂的降压或利尿作用与其心脏保护机制并无联系[18]。可见SGLT2抑制剂心脏保护机制的主流学说（利尿作用）并未得到广泛认可。另有研究者们在SGLT2抑制剂的临床使用中发现，与传统降压药相比，SGLT2抑制剂虽可降低T2DM患者血压，但患者并未出现代偿性心率增快，推测SGLT2抑制剂的利尿作用并不会激活神经体液因子，还可能会抑制交感神经兴奋[19]。之后临床研究逐渐将焦点聚集在SGLT2抑制剂与糖尿病自主神经病变这一方向。

糖尿病自主神经病变是糖尿病常见的微血管并发症，是由交感神经纤维和副交感神经纤维损伤引起，可累及心血管、消化、泌尿生殖等多系统功能，患者主要临床表现为直立性低血压、腹胀、腹泻与便秘交替出现、排尿困难等，其病理生理机制包括晚期糖基化终末产物、活性氧、促炎细胞因子过度生成等[20]。自主神经功能障碍在糖尿病、心力衰竭患者中普遍存在，可增高患者死亡风险[21-22]。传统降糖药物治疗T2DM并自主神经病变的疗效甚微[23]，而SGLT2抑制剂给糖尿病自主神经病变患者提供了可能。

1.1 SGLT2抑制剂与自主神经病变关系的基础研究 对神经源性高血压（BPH/2J）小鼠使用6-羟基多巴胺进行化学去肾神经支配术后发现，小鼠肾脏SGLT2蛋白表达水平降低[24]。对行单肾切除术的25周龄糖尿病大鼠进行肾交感神经去除术，结果显示，大鼠术后葡萄糖代谢和胰岛素敏感性均有所改善，肾脏SGLT2蛋白表达水平降低[25]。高脂饮食诱导的肥胖小鼠接受肝迷走神经切断术（手术组）或假手术，而后继续用含有SGLT2抑制剂的高脂饮食进行喂养，结果发现，两组小鼠脂肪含量均有所减少，但假手术小鼠脂肪含量较手术组减少更多[26]，表明肝迷走神经可能参与了SGLT2抑制剂的作用通路。去甲肾上腺素可以诱导人近端肾小管上皮细胞表达SGLT2蛋白，并促进SGLT2向细胞表面移位[27]。用达格列净喂养射血分数保留的心力衰竭模型猪9周，结果显示，与安慰剂组相比，达格列净喂养组猪酪氨酸羟化酶和去甲肾上腺素水平降低[28]。上述研究均可表明自主神经病变可影响SGLT2蛋白表达，故SGLT2抑制剂可调控自主神经功能。

用达格列净喂养C57BL/6小鼠2 h后取脑组织标本进行免疫组化检查，结果发现SGLT2蛋白在小鼠大脑多个区域表达，特别是自主神经系统调控的相关区域[29]。c-Fos是一种原癌基因，其表达的蛋白被认为是一种神经元活动的标志物[30]。动物实验结果显示，相对于安慰剂组，小鼠脑干部分从端脑到尾侧的自主神经区域的c-Fos蛋白表达水平升高[31]。表明SGLT2抑制剂可以通过影响中枢神经系统而调控自主神经功能。

1.2 SGLT2抑制剂与自主神经病变的临床研究 早期一项个案报道1例慢性心力衰竭并糖尿病的日本患者服用伊格列净1年后发现，其体质量减轻，脑钠肽水平下降，但心力衰竭症状有所改善，间-碘苯胍心肌显像显示交感神经功能较前改善[32]。EMBODY试验[7]选取急性心肌梗死并T2DM患者作为研究对象，随机分为安慰剂组（口服安慰剂24周）和试验组（口服恩格列净24周），结果显示，安慰剂组患者治疗前后心率变异性参数并无统计学差异；试验组患者治疗后全部窦性RR间期的标准差（standard deviation of all sinus RR intervals，SDNN）、每5 min窦性RR间期均值标准差（standard deviation of the average normal-to-normal intervals，SDANN）、相邻NN间期差值的平方和均值的均方根（root-mean-square of successive difference of NN intervals，rMSSD）、高频功率（high frequency power，HF）、低频功率（low frequency power，LF）、LH/HF较治疗前改善，心率震荡明显改善；两组间-碘苯胍心肌显像显示患者交感神经功能均有所改善。说明SGLT2抑制剂可以改善糖尿病自主神经病变患者的自主神经功能。

EMPA-HEART CardioLink-6随机临床试验[33]对 66例冠心病合并糖尿病患者进行了为期6个月的随访，记录口服恩格列净（试验组）和安慰剂（安慰剂组）患者基线和治疗后6个月的24 h动态心电图，结果显示，安慰剂组患者较试验组SDNN、SDANN有所增加，两组患者其他心率变异性参数并无统计学差异；此外，试验组、安慰剂组患者组内和组间心率比较差异无统计学意义。另一项临床试验以接受二甲双胍单药治疗的T2DM患者为研究对象，将其随机分为两组，分别口服达格列净5 mg/d或格列美脲2 mg/d持续治疗4 周，滴定剂量逐渐增加至达格列净10 mg/d或格列美脲4 mg/d并持续治疗8周，之后停用2周，之后再分别接受其他药物继续治疗12周，确保患者血糖最终维持在同一水平，结果显示，两组心率变异性参数及心血管自主反射试验结果比较无统计学差异[34]。可见SGLT2抑制剂对糖尿病患者自主神经功能并无较大影响。上述临床试验结果不一致的原因可能与纳入研究对象不一致、自主神经功能评判方法不同有关。传统的心血管自主反射试验通过深呼吸、Valsalva动作和姿势改变的心率反应时间差异来评估心血管副交感神经功能，而心血管交感神经功能可通过站立位血压变化情况进行评估，但这些方法受混杂因素的影响较大。另外，用心率变异性时域分析数据评估自主神经功能更加精确[35]，但心率变异性参数对自主神经功能的评估效能尚存在争议。

综上，SGLT2抑制剂对于自主神经功能障碍严重的糖尿病患者可能更有效，但这需要更多的研究数据来进一步证实。

2 小结

交感神经系统和副交感神经系统的调节失衡会增加心血管疾病发生风险，而交感神经活动主要由来自肾脏的传入信号进行调节，肾脏则由化学感受器和压力感受器支配，并向大脑发送信号。由于近端小管中葡萄糖的过度重吸收参与肾传入神经的激活，导致中枢交感神经过度激活，使心脏、血管和肾脏的传出交感神经流出增加，而SGLT2抑制剂可通过调节自主神经功能改善糖尿病患者心血管疾病预后，而这种作用机制可能是通过中枢神经系统介导的。

作者贡献：汪俊逸进行文章的构思与设计，文献/资料的收集、整理，撰写及修订论文；汪俊逸、徐子辉进行文章的可行性分析；汪俊逸、高凌负责文章的质量控制及审校；高凌对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。