沈雅倩，高景春

(大连医科大学附属第一医院妇产科，大连 116011)

子宫颈癌是全球女性较常见的恶性肿瘤，是女性中第二常见癌症，仅次于乳腺癌[1-2]。2015年中国癌症数据显示，45岁以上宫颈癌新发病例约7万例，占总数的70%[3]。国内研究表明，年龄较大(41～66岁)、绝经后等是宫颈病变的高危因素[4]。国外有研究指出，在欠发达国家，随着年龄增加，宫颈癌前病变及宫颈癌的发病风险随之增加[5]。绝经后女性雌激素降低，宫颈鳞柱交界大部分内移至宫颈管内，满意的阴道镜检查率降低，且绝经时间较长的女性宫颈萎缩明显，如直接行宫颈锥切术易损伤邻近脏器、术后切缘阳性率高、病灶残留及复发率高等，这进一步增加了绝经后女性宫颈癌前病变的诊治难度。本文关于绝经后女性宫颈高级别鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)的临床特点及手术方式作一综述，以更好地指导临床上绝经后宫颈HSIL的诊疗。

1 绝经后女性宫颈病变的特点

1.1 绝经后女性宫颈的生理特点 绝经后女性雌激素水平降低，子宫颈鳞柱交界内移至宫颈管内；宫颈基质血管减少，对醋酸的反应降低；阴道黏膜变薄以及皱襞消失，子宫颈及阴道萎缩变硬，上皮细胞内糖原含量减少，宫颈碘染色呈深浅不均的黄色上皮样变[6]。

1.2 绝经后女性宫颈癌筛查及阴道镜的特点

1.2.1 绝经后女性宫颈癌筛查的特点 绝经后女性由于宫颈鳞柱交界内移,较少出现接触性出血症状，且宫颈外观光滑,临床症状体征不明显，因此严格规律的宫颈癌筛查尤为重要[7]。高危型HPV持续感染是宫颈癌发生的高危因素[8-9]。国内有研究表明，我国女性HPV感染率随着年龄变化呈双峰状态，农村妇女第二个高峰出现在45岁以上[10]。国外研究发现，性活跃的年轻女性的HPV感染率更高，但55岁以上女性的HPV感染率存在第二个高峰[11]。与细胞学检查相比，HPV DNA检测作为主要的筛查手段具有较高的敏感性和特异性，是目前筛查中国资源贫乏地区绝经后人群的最准确的主要方法[12]。育龄期女性性生活活跃，感染HPV风险较高，但机体免疫力高且有效的宫颈癌筛查及时干预治疗，从而早期诊断及治疗宫颈癌及癌前病变，可降低其发病率及死亡率。绝经后女性雌激素下降，机体免疫力下降，易出现高危型HPV持续感染[13]，而高危型HPV感染可使绝经后女性阴道微生态紊乱加重以及T淋巴细胞功能降低，导致宫颈病变程度增加[14]。洪祖蓓等[15]分析339例TCT检查诊断为ASC-US的绝经后女性的组织病理结果，结果显示HPV预测组织活检为宫颈HSIL的敏感度为90.91%，特异度为78.35%，阴性预测值为99.6%。因此，HPV可用于绝经后ASC-US的分流与诊治，且阴性预测值高，HPV检测有可能区分绝经后宫颈细胞萎缩性改变与ASC-US[16]。目前也有研究指出，绝经后女性HPV mRNA检测比HPV DNA检测具有更高的特异性[17]。综上所述，绝经后女性HPV检测不容忽视。

宫颈液基细胞学(thin liquid-based cytology,TCT)检查作为宫颈癌筛查的手段已被广泛应用，可早期诊断宫颈癌及癌前病变。有研究对比老年女性和45～64岁女性的宫颈细胞学结果，发现老年组的细胞学异常率更高(5.1% vs 1.5%)(P=0.008)，老年组的ASC-US检出率为3.7%，45～64岁组为0.5%(P=0.005)，表明老年女性虽不再常规进行宫颈癌筛查，但仍可出现宫颈上皮内病变[18]。TCT检查仍为较重要的筛查手段，尤其是对于绝经时间较长的老年女性。目前绝经后女性宫颈萎缩，细胞学判读不易与不典型增生的鳞状上皮细胞或腺上皮细胞区分[19]，这增加了宫颈细胞涂片的不满意率，易造成漏诊及误诊，故导致诊断难度增加，并且可能错过了HPV感染的细微变化[20]。Bruno等[21]研究了最能判断绝经后女性ASC-US阳性有CINⅡ及以上病变风险的方法，结果显示术前阴道雌激素局部上药可增加诊断CINⅡ的特异度，短期外用雌激素可能有助于评估宫颈细胞学检查[22]。对于绝经后宫颈HSIL患者，目前推荐使用一疗程的阴道雌激素制剂，从而评估宫颈细胞萎缩及真正的宫颈细胞异型改变，以减少误诊及漏诊[23]。也有学者建议，对于50岁以上女性，宫颈细胞形态学检查需与p16、Ki-67联合检查，并且结合HPV检测，从而可将CIN病变与细胞萎缩区分开来，以更好地指导临床管理[24]。

1.2.2 绝经后女性阴道镜检查的特点 宫颈上皮内病变的诊断遵循“三阶梯”诊断程序——细胞学(HPV检测)、阴道镜及组织病理学检查[25]。阴道镜可对宫颈微小病变进行观察，宫颈异型上皮、癌变部位及血管显像清晰[26]，可引导阴道镜医师对怀疑宫颈高级别上皮内病变处进行活检。因此，阴道镜下准确活检及对组织的正确取样是准确诊断宫颈癌及癌前病变的重要步骤，但是阴道镜检查的准确率及可重复性仍待提高。国外有研究分析3例高级和3例初级阴道镜医生对阴道镜下HSIL病变的分级和诊断能力分别为73.7%和48.4%(P<0.05)[27]。目前典型HSIL有15～30层上皮细胞，有研究显示阴道镜诊断CINⅡ/Ⅲ的敏感性与子宫颈上皮病变厚度有关，其敏感性从上皮厚度为0～139μm时的31.3%上升到上皮厚度为291～441μm时的94.4%[28]。年龄可影响鳞状上皮厚度，且随绝经时间延长，子宫颈萎缩、细胞层次减少、部分HSIL病变处鳞状上皮仅5～10层[29]，所以绝经期后或雌激素水平低下时鳞状上皮较薄，漏诊HSIL的风险增加[30]。Richards等[31]研究发现，对于TCT异常和雌激素水平低下的患者，阴道局部应用雌激素可提高阴道镜检查的满意率，且能提高对真正的宫颈病变的检测准确性。Fan等[32]分析阴道镜下宫颈活检组织学结果与相应的宫颈锥切病理结果的总体一致性为74.1%，对于低级别鳞状上皮内病变一致性为54.5%，对于高级别鳞状上皮内病变为78.2%，对于微浸润性宫颈癌为28.9%，且结果显示年龄≥50岁、绝经后和3型转化区可能与阴道镜诊断不足有关，进行三个或更多部位活检可能会提高阴道镜检的准确性。

绝经后患者宫颈鳞柱交界及转化区大部分内移至宫颈管内，不满意阴道镜检查率增加[33]。2019年ASCCP指南指出，阴道镜检查不充分时，ECC为非妊娠患者的首选[34]。绝经后女性较多病变位于宫颈管内，有时仅通过阴道镜多点活检难以获得病变组织，而ECC可获取宫颈管内组织，尤其适用于绝经后女性宫颈癌及癌前病变的筛查。李艳梅等[35]结果显示，阴道镜下多点活检联合ECC诊断绝经后宫颈上皮内病变和宫颈癌的准确率增加，对绝经后宫颈癌及癌前病变的诊断具有较高的应用价值。绝经后女性行阴道镜检查时更应重视ECC的应用，避免宫颈癌及癌前病变的漏诊。

2 绝经后女性宫颈HSIL的手术方式

目前国内外指南建议，组织病理学确诊为宫颈HSIL患者行诊断性或治疗性宫颈锥切术，初始治疗不采用子宫切除术[36-37]。且有学者指出目前LEEP、CKC和筋膜外子宫切除术都是治疗CINⅢ患者的安全有效的方法，患者可根据不同情况自行选择[38]。宫颈锥切术作为侵入性较小的方法，既可实现诊断又可治疗，尤其判断有无浸润癌的发生，是作为目前首选的治疗方式[39]。绝经后女性无生育要求，合并宫颈萎缩导致锥切手术难度增加或者合并其他妇科良性疾病、妇科恶性肿瘤家族史、随访条件差，临床上仍有许多此类患者初始治疗选择全子宫切除术，所以目前对绝经后子宫颈HSIL的最佳治疗方法尚存争议。

2.1 初始治疗采用宫颈锥切术 目前临床上较常用的子宫颈锥形切除术主要包括冷刀锥切(cold-knifeconization,CKC)及宫颈环形电切术(loop electrosurgical excision procedure,LEEP)[40-41]。LEEP和CKC均可满足切除宫颈CIN病变，且手术范围小、时间短，是作为宫颈HSIL患者初始治疗的首选方案。LEEP具有手术时间更短、术中出血更少的优势，但是LEEP标本易碎、切缘组织易热损伤、病灶残留无法判断[42]，且LEEP术的切缘阳性率高于CKC[43]。有学者分析者这可能与LEEP术锥切范围小于CKC、因热损伤无法辨别定性而判定为阳性等因素有关[41]。吴湘等[44]探讨CINⅢ患者的最佳治疗方法，共纳入了383例CINⅢ患者，其中213例(55.6%)接受了CKC，170例(44.4%)接受了LEEP。结果显示，CKC组与LEEP组在病理组织清除率、锥切组织锥底宽和锥高之间差异无统计学意义，但是与CKC相比，LEEP术中出血减少了近50%,差异有统计学意义(P<0.01)。因此，采用LEEP行宫颈锥切术对CINⅢ患者是安全实用的。但也有学者指出，LEEP在手术治疗CIN方面，其术后病灶残留、复发、二次出血和宫颈狭窄方面与CKC相比无明显差别[45]。综上所述，LEEP和CKC均是治疗宫颈HSIL患者较为首选的手术方式。

对于育龄期宫颈HSIL患者，因其生育要求及生活质量等问题，临床上多遵循指南所推荐的先行宫颈锥切术，再根据锥切病理决定是否二次手术治疗或随诊观察。但对于绝经后女性，雌激素低下、宫颈萎缩、与阴道穹窿分界不清，行宫颈锥切术容易造成手术视野暴露困难、易损伤临近脏器致尿瘘、肠瘘等，切缘阳性率高、病变残留及复发率增高[46]。若要完全切除宫颈病变部位，可能引起宫颈管狭窄率增加等，这些问题均增加了绝经后宫颈HSIL患者的治疗难度。Hasegawa等[47]研究了405例行宫颈锥切术的患者，其中89.1%为绝经前患者，10.9%为绝经后患者，结果显示绝经后患者的宫颈锥切锥高明显高于绝经前患者[(17.9±3.9)mm和(15.7±3.6)mm，P=0.02]，绝经后患者的宫颈狭窄发生率明显高于绝经前患者(59.1% vs 8.3%，P<0.0001)，而两组术中并发症发生率无差异。与全子宫切除术相比，宫颈锥切术可作为创伤较小的首选治疗方案，但是因宫颈锥切术带来的并发症进一步增加了绝经后宫颈HSIL患者的治疗难度。对于初始治疗采用宫颈锥切术的绝经后HSIL患者，若宫颈萎缩明显，为避免术后宫颈管狭窄，行宫颈锥切术可能出现手术范围不足、切缘阳性率高、术后随访困难导致病灶残留及复发率升高，且目前切缘阳性与病灶残留及复发的关系已得到证实。曹倩文等[48]研究初始治疗采用LEEP并诊断为HSIL的患者中，绝经组的内切缘阳性率[15.4%(25/162) vs 8.8%(105/1189)，P=0.008]及病变残留率[52.0%(13/25) vs 26.7%(28/105)，P=0.014]均高于未绝经组。Bilibio等[49]研究CINⅡ/Ⅲ并伴有宫颈锥切缘阳性的病灶残留的危险因素，子宫切除标本中37例(46.3%)没有CINⅡ/Ⅲ残留，43例(53.7%)有CINⅡ/Ⅲ残留，绝经状态与病灶残留有重要联系，宫颈锥切内切缘阳性的绝经妇女表现出病灶残留的风险大于80%。Jing等[50]研究绝经后CINⅡ及以上病变患者LEEP术后切缘阳性且术后持续性HPV感染可能会导致宫颈浸润癌发生率升高。陈丽梅[51]探讨1005例因宫颈HSIL行LEEP术后24个月的术后复发率为1.3%，内切缘阳性以及术后TCT异常、高危型HPV阳性均为术后复发的高危因素。以上研究表明，绝经后患者切缘阳性率高，且切缘阳性者病灶残留及复发风险较高，故对于绝经后患者初始治疗采用锥切术更应重视手术的范围，若存在切缘阳性，有学者建议再次手术行全子宫切除术或再次锥切治疗，而不建议采用术后严密随诊[52]。但也有研究指出，即使无切缘阳性，绝经后女性二次手术行子宫切除术后标本病灶残留的风险仍较高[53]，故应对绝经后CINⅢ女性患者锥切术后给予密切随访[54]。但是即使完成了正规治疗、随访，与普通女性人群相比，诊断为CINⅢ且年龄≥50岁的女性患宫颈癌的风险增加了7倍，而且诊断为CINⅢ的年龄越大，之后罹患宫颈癌的风险越大[55]。对于初始治疗采用宫颈锥切术，可能存在切缘阳性、术后病灶残留及复发，有需行二次手术治疗等风险，而再次手术因经阴道局部操作空间更为狭小，无法再次行宫颈锥切术者可考虑直接行全子宫切除术，但对于随访困难且患者身体健康情况差不允许二次手术者较为棘手。

2.2 初始治疗采用全子宫切除术 目前仍有较多宫颈HSIL患者初始治疗采用子宫切除术，尤其是绝经后CINⅢ患者同时合并需手术治疗的妇科良性疾病，如子宫肌瘤、子宫脱垂等；锥切术后切缘持续阳性又不能系统随访者；患者恐癌心理严重，强烈要求切除子宫的CINⅢ患者等[56]。王雁等[57]结果显示，宫颈冷刀锥切术和全子宫切除术是治疗CINⅢ合并高危型HPV感染安全有效的治疗方法，并且对高危型HPV有一定的清除作用，但绝经后妇女宫颈萎缩明显，宫颈与阴道穹窿分辨困难，宫颈冷刀锥切术较困难并且易发生宫颈管粘连及周围脏器及血管损伤。因此，绝经后宫颈萎缩明显、锥切困难者可选全子宫切除术。但是直接行全子宫切除术，手术范围大、手术时间长，无疑失去了宫颈锥切术针对宫颈癌及癌前病变的鉴别诊治机会，如临床上在满意的阴道镜检查基础上有充分把握认为患者不存在宫颈浸润癌，或合并子宫良性疾病、患者恐癌心理、随访条件差要求行全子宫切除术，直接行全子宫切除术是可以接受的，但术后病理如为宫颈癌Ia1及以上分期时，有时单纯行全子宫切除术手术范围不足，需二次手术扩大手术范围，导致手术并发症多、增加患者的经济负担。目前普遍认为，绝经后患者初始治疗无论采用宫颈锥切术还是全子宫切除术，因阴道镜检查不满意，术后病理升级率(或宫颈癌漏诊率)较高。张霄等[58]探讨绝经后妇女子宫颈锥切术后病理升级情况，共纳入750例行宫颈锥切患者(绝经后129例，未绝经621例)，绝经时间>5年患者的术后病理升级比例明显高于绝经时间≤5年者，子宫颈锥切术后病理升级与绝经状态明显相关。Yamamoto等[59]研究中分别有2409例和12417例进行诊断性和治疗性宫颈锥切术，结果显示锥切术后病理升级的高危因素包括诊断目的、绝经后状态及病理类型为腺上皮内病变。这进一步表明绝经后女性患者可以从宫颈锥切术中受益，从而避免治疗过度及治疗不足。韩松筠等[60]探讨绝经后妇女宫颈活检病理为CINⅢ行全子宫切除术，术后病理为宫颈浸润癌的发生率及其相关危险因素，共纳入180例绝经后宫颈活检病理诊断为CINⅢ患者。结果显示：术后病理升级为宫颈浸润癌14例，总发生率7.78%(14/180)，绝经后妇女、宫颈活检病理为CINⅢ且行全子宫切除术后病理证实为宫颈浸润癌的发生率较高。提示对于绝经后妇女，宫颈活检存在病灶累及腺体、病灶累及点位数≥2点及术前TCT结果HSIL及以上，需警惕宫颈浸润癌存在。对于绝经后宫颈上皮内病变患者，阴道镜下宫颈活检不能完全取代宫颈锥切术，建议行切除子宫前应常规行宫颈锥切术[61]。Martinelli等[62]研究表明，术中行宫颈快速冰冻切片是将患者分流立即进行简单或彻底子宫切除术的一种有效技术，但是此法无疑加重病理科医师的负担，不建议广泛推广使用。

对于绝经后的宫颈HSIL患者，全子宫切除术可有效降低宫颈癌前病变的复发甚至宫颈癌的发生，但是应尽可能先行宫颈锥切术，以除外宫颈浸润癌，根据锥切术后病理升级情况再决定是否再需要行二次手术治疗并决定手术范围，尽量避免或减少直接行子宫切除术后病理升级为浸润癌的发生。绝经后HSIL患者行宫颈锥切术切缘阳性及病灶残留、复发率高，但是这可提供有无间质浸润的证据，从而选择子宫切除的类型[48]。如宫颈萎缩明显、阴道镜检查满意、患者一般情况不允许二次手术，应酌情将子宫切除术作为最后手术方式的选择。

3 小 结

绝经后女性因机体免疫力下降，对宫颈癌筛查重视不足，宫颈癌及癌前病变发病风险增加；且雌激素下降、宫颈萎缩，从而易造成宫颈细胞学检查及阴道镜的误判或漏诊，提示阴道局部应用雌激素可能会减少宫颈癌及癌前病变的漏诊，重视行阴道镜检查时ECC的应用。绝经后宫颈萎缩的HSIL患者初始治疗行宫颈锥切术(LEEP或CKC)缺点是容易损伤邻近脏器造成肠瘘、尿瘘等，切缘阳性及病灶残留、复发率高需进一步干预，但这可以提供有无间质浸润的依据从而指导是否需行子宫切除术及手术范围。绝经后患者阴道镜下宫颈活检不能完全排除浸润癌可能，初始治疗选择全子宫切除术应酌情选择，应按指南所推荐应先行宫颈锥切，根据病理再行下一步治疗。