闫治攀 李俊江 詹文强 武瑞洁 刘书斌 唐韶华

（1.甘肃省中医院， 甘肃 兰州730050； 2.兰州市城关区拱星墩焦家湾街道社区卫生服务中心， 甘肃 兰州730030）

经皮给药系统是指通过皮肤给药而起到局部或者全身治疗作用的一类制剂，因其可避免首过效应、胃肠道破坏、可提高生物利用度，降低毒性和副作用，延长单次给药治疗时间等优势，已成为第3 代药物制剂开发研究的热点之一。但是，药物的自身理化性质以及皮肤的屏障作用等因素均给药物经皮吸收行为带来很大的影响，造成药物吸收率低，难以达到有效的血药浓度。为提高药物的吸收率，一般加入透皮吸收促进剂来提高药物的经皮渗透效果，已成为经皮给药药物开发研究的重要环节［1］。近年来，化学透皮吸收促进剂和天然透皮吸收促进剂在经皮给药制剂的开发应用中比较成熟，化学透皮吸收促进剂的适用性、作用机制、安全性等研究也日趋成熟，目前国内学者关于天然透皮吸收促进剂的报道多聚焦于应用和作用机制领域［2⁃4］，但关于天然透皮吸收促进剂的适用性和安全性领域的报道鲜见，本文就近几年关于天然透皮吸收促进剂的应用、作用机制、适用性和安全性进行归纳，以期为天然透皮吸收促进剂的合理应用提供参考。

1 天然透皮吸收促进剂应用情况

20 世纪90 年代，Williams 等发现植物油具有促进透皮吸收的作用［1］，从而开启了天然透皮吸收促进剂的研究，关于其应用情况的相关报道很多［1，4］。研究表明，天然透皮吸收促进剂不论是单用，还是与其他透皮促进剂联合使用，对模型药物均具有良好的促进透皮吸收作用。天然透皮吸收促进剂的研究领域不仅局限在中药挥发油，在其他中药化学成分领域亦有新的进展，主要天然透皮吸收促进剂应用情况见表1～2。

表1 天然透皮吸收促进剂应用近况

续表1

表2 天然透皮吸收促进剂联合应用近况

2 天然透皮吸收促进剂促透作用机制研究

从天然透皮吸收促进剂的应用情况来看，其种类主要集中在中药挥发油等萜烯类化合物中［1］。早在20 世纪90年代就有研究发现，中药萜（烯）类成分可不同程度地改变皮肤的生理结构及理化性质，进而增加皮肤的通透性；进一步研究发现，天然透皮吸收促进剂促透机制主要为增加细胞膜的流动性，破坏或扰乱角质层角质细胞间脂质排列，直接抽提角质层脂质成分，破坏角质层蛋白质致密结构，增加皮肤血流量，增加皮肤的储库作用等［44］。

郭淑娟［45］采用经典实验和计算机模拟相结合的方法，从现象及分子机制层面探讨冰片对于亲水性药物或分子量较大药物的促透效果更为显著的内在机制，根据电镜结果分析，冰片通过扰乱角质层层状结构，使角质层发生弯曲，层间空隙增大，进而促进药物的经皮渗透；在分子层面发现，冰片通过扰乱角质层脂质中神经醜胺A 链、B 链及游离脂肪酸分子的有序参数，破坏角质层脂质的有序排列，并且通过增大药物的扩散系数，从而促进药物的渗透，且对于分子量大的药物或亲水性药物具有显著的促透效果。

研究发现，薄荷醇亦表现出相同的作用机制，主要体现在2 个方面，一是改变角质层的微观结构，与脂质分子头基形成连续氢键，破坏脂质间的氢键网络，使角质层结构变得紊乱、疏松进而降低皮肤的屏障作用；二是表现出与脂质分子层中的胆固醇具有较强的亲和力，增加角质层脂质双分子层的流动性，使得药物的渗透率提高［46］。但高浓度的薄荷醇可减弱与脂质分子之间的相互作用，增强与药物（高分子）之间的相互作用，从而发挥促透效果［46⁃47］。

当归挥发油主要是通过破坏角质层脂质结构，进而增大药物在细胞间的扩散系数［48］。丁香酚是通过对角质层脂质的提取，进而改善药物在角质层中的分配［49］。亦有报道显示，丁香挥发油中的丁香酚、异丁香酚、石竹烯等酚类化合物可使角质层中角蛋白等蛋白质变性，进而改变细胞膜磷脂的通透性［16］。桉叶油则是通过扰乱或破坏角质细胞间类脂双分子层结构，进而增加通透性；且液晶结果变化与桉叶油呈浓度依赖性，但未破坏类脂分子结构［50］。梁丽萍、兰颐等［44，51］研究表明，蔓荆子挥发油、桂枝挥发油、花椒油对角质层作用与氮酮相似，通过抽提脂质以及改变角蛋白构象，增加结构无序性，降低皮肤屏障功能，对活性表皮细胞模型Ca2＋泵均有抑制作用，通过影响膜内外Ca2＋平衡，增加膜流动性，从而促进药物透过皮肤。阮文懿等［22］研究发现，细辛挥发油可导致皮肤角质层中的脂质和角蛋白构象发生紊乱，进而增加皮肤的渗透性。

杜香挥发油可以提高药物向皮肤中分配，通过改变皮肤的溶解度参数，促进药物向皮肤深层扩散，从而提高药物的经皮透过。杜香挥发油改变皮肤的溶解度参数使其最接近药物，因此杜香挥发油表现出最强的促透活性［52］。川芎挥发油主要是通过增加皮肤血管内血流量，促进药物从表皮和真皮层到毛细血管的消除［53］。益智仁挥发油的促渗透作用机制则是增加皮肤的储库作用［54］。

3 天然透皮吸收促进剂适用性研究

薄荷醇对不同极性药物显现出不同的促渗效果，王景雁等［55］研究发现，薄荷醇能够显著促进不同极性药物的经皮吸收，且与浓度呈正相关。总体看来，薄荷醇亲脂性药物的体外透皮吸收促渗作用强于亲水性药物，并具有明显的储库效应［46］。王晖等［56］研究表明，不同浓度薄荷醇均可能影响药物的经皮吸收，但浓度过低和过高均不利于促进药物的渗透，因此薄荷醇作为透皮促渗剂常用的浓度为1%～5%［46］。

桉叶油对不同极性药物的促渗作用与薄荷醇相反。王鹏等［25］以川芎嗪和栀子苷为亲脂性和亲水性模型药物，利用反向渗析法考察桉油对栀子苷、川芎嗪的皮肤药动学行力的影响，结果显示，桉油对栀子苷、川芎嗪的经皮促渗倍数（ER）分别为13.79、11.40，对亲水性和亲脂性药物均具良好的在体促渗效果，对亲水性药物的促渗效果稍好，且与化学促渗剂氮酮比较，具有相对温和、刺激性小的优势。现代研究表明，冰片能够促进药物穿透多种人体屏障，如血脑屏障、胃肠道、皮肤及其他黏膜系统等［18］。在胃肠道疾病方面，冰片能显著提高川芎嗪、尼群地平、利福平、尼莫地平等药物的吸收，在开发治疗胃肠道体内凝胶等制剂方面具有独特的促透特性。

依据药物的功能主治及透皮特性，可使药物在发挥治疗作用的同时促进处方中其他药物的经皮吸收，进而达到药辅合一的效果。王秀敏等［57］研发的参黄凝胶剂处方中含有丁香，在剂型开发过程中，丁香挥发油不仅可以发挥治疗作用，同时也起到天然透皮吸收促进剂的作用。研究结果表明，3%丁香挥发油对处方中大黄酸的促透效果最佳，累积渗透量为（120.11±8.84）μg／cm2，增渗倍数为2.93，明显强于其他化学透皮吸收促进剂和天然透皮吸收促进剂。王建明等［58］采用氮酮、黄连生物碱、桉叶油、尿素为透皮促进剂，考察它们对丁香苦苷的透皮吸收的影响，通过单因素试验结合正交试验法优化得到6%氮酮和4%桉叶油联合使用时对丁香苦苷的促透效果最佳，桉叶油在处方中作为透皮促进剂的同时又能与丁香苦苷产生协同抗菌作用。蛇床子挥发油具有杀虫止痒、燥湿祛风的功效，用于治疗湿疹瘙痒、阴痒带下等症［59］，因此，将蛇床子油与治疗皮肤湿疹和瘙痒等症的中西药物合用，可起到促渗及治疗的双重效果。其他天然透皮吸收促进剂多是辛味中药（如细辛、苍术、当归等）的主要成分，多具有消炎、镇静、止痛等药理作用，而天然透皮吸收促进剂促渗效果研究的模型药物多聚集在颅痛定、布洛芬、士的宁、大黄藤素等解热、消炎、镇静、止痛等药物，在这些药物的外用制剂中，加入相应功效的中药透皮吸收促进剂，亦可起到药辅合一的效果。

4 天然透皮吸收促进剂安全性研究

天然透皮吸收促进剂具有时滞短、效果好、副作用小等优点，有着广阔的发展前景。近几年，随着对天然透皮吸收促进剂促渗规律、促渗机制、安全性研究的不断深入，发现天然透皮吸收促进剂亦像化学透皮吸收促进剂存在着安全性问题。

4.1 天然透皮吸收促进剂自身安全性 杨文国等［60］通过对33 种辛味中药挥发油皮肤细胞毒性研究发现，33 味中药挥发油之间的皮肤促渗效果相差不大，但皮肤细胞毒性却相差悬殊，毒性最低的荆芥油和最高的肉桂油之间相差39倍，提示辛味中药挥发油透皮促进剂应用前景的最主要因素可能是其皮肤毒性。何贝轩、周飞等［61⁃62］研究发现，益母草挥发油和木香挥发油对斑马鱼胚胎发育有一定毒性，其中木香挥发油对12 hpf 的斑马鱼胚胎表现出明显的致畸性，对24 hpf 的斑马鱼表现出延迟发育和一定的特异性心脏毒性，导致心脏畸形、心包水肿、心率随浓度增大而减小。而益母草挥发油对斑马鱼胚胎具有致死性和致畸性，同时使斑马鱼胚胎心率减慢，身体形态发生变化，且毒性随着时间和浓度的增加而增强。赵绍哲等［63］探讨细辛挥发油不同富集组分对小鼠急性毒性的影响，研究发现，细辛挥发油不同组分对小鼠均表现出毒性反应，其中以细辛总挥发油的毒性表现最强，富集甲基丁香酚组分毒性发作潜伏期短。

4.2 中药配伍禁忌 中药配伍禁忌是指药物配合后，能产生或者增强药物的毒副作用，降低或者丧失疗效，主要包括“十八反”和“十九畏”，妊娠禁忌是指妇女妊娠期间应禁止使用或须谨慎使用的药物。在“十八反”中常作为天然透皮吸收促进剂来源的中药包括细辛与主治跌打损伤的藜芦属于中药配伍的相反，现代研究表明，藜芦与细辛配伍后产生毒性，其产生毒性可能是通过抑制CYP1A2、CYP3A4、CYP2E1 同工酶的活性，进一步抑制一些物质代谢，引起这些物质代谢缓慢，在体内积蓄并引发毒性；或是通过诱导这些酶，使一些前致癌物被激活而加剧毒性，也有可能通过抑制或诱导其他同工酶而产生毒性［64］。根据中医药理论，妊娠禁忌的中药包括药性猛烈且毒性强的药物、活血化瘀药、行气破气药、辛热药、滑利药等。莪术是37 种禁用药之一，研究表明，莪术根茎有效成分具有抗早孕和抗着床作用，莪术油有止孕作用，同时对正常孕小鼠子代反射行为功能具有不良影响［65］。因此，中药处方在开发成外用制剂的过程中，以透皮吸收促进剂作为促渗成分时，中药配伍禁忌理论应当引起重视。

5 结语

目前，对天然透皮吸收促进剂促透作用的研究，不再单纯的以化学药物为模型研究天然透皮吸收促进剂对药物的促渗作用，同时对天然透皮吸收促进剂在中药复方中的应用、促渗作用机制、促渗规律及适用性和安全性等方面的研究亦在不断深入［46］。特别是基于系统研究和数据挖掘阐明天然透皮吸收促进剂透皮促渗效果与药性特征之间的规律，在中医药性理论指导下，结合现代的透皮吸收促进剂评价方法，进而从不同类型中药中选择和发现高效低毒的透皮促渗剂［66⁃67］，为天然透皮吸收促进剂的应用研究提供了理论与实践依据。