韦鹏，吴丽娟，罗毅沣，施建刚，黎雨，吴文彬，覃淑娟，冯洁美▲

(1.广西医科大学第八附属医院暨贵港市人民医院 a.呼吸与危重症医学科，b.超声科，c.重症医学科，d.检验科，广西贵港 537100；2.广西医科大学第二附属医院呼吸与危重症医学科，广西南宁530023)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种常见的、可预防和治疗的疾病，其特点是持续的呼吸道症状和气流受限[1]。COPD现在已成为全球三大死因之一[2]，也是我国最常见的慢性气道疾病，严重危害患者健康，尤其是急性加重期患者，常反复住院治疗，给患者家庭及社会带来深重的经济负担[3]。COPD的发病机制复杂且尚未明确，慢性缺氧和反复的炎症反应被认为是较为可能的发病机制[4]。目前有证据表明慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者可能存在内分泌紊乱和肾上腺皮质功能障碍[5-6]。皮质醇(cortisol，Cor)作为体内下丘脑-垂体-肾上腺轴的激素指标之一，能间接反映肾上腺皮质功能的状态，与COPD的发生发展密切相关。肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素8(interleukin-8，IL-8)和C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是临床呼吸道感染常用的炎症因子指标。目前AECOPD患者血清皮质醇水平和TNF-α、IL-8等炎症因子的相关研究仍存在争议。因此本研究主要通过探讨COPD患者的皮质醇和炎症因子的表达水平及相关性，为之后的临床诊治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料随机选取2019年3月至2020年6月间在贵港市人民医院住院治疗的62名AECOPD患者作为COPD组，同期住院的30例非COPD患者为对照组。所有入组患者中，男性52例，女性40例，年龄56～83岁，平均年龄(65.98±8.02)岁。对照组男性15例，女性15例，其中胃息肉患者12例，体表脂肪瘤患者9例，白内障患者9例，平均年龄(64.13±7.23)岁。COPD组中男性37例，女性25例，平均年龄(66.87±8.29)岁。COPD组根据第八版《内科学》中肺功能严重程度分级分为轻、中度组和重、极重度组。其中，轻、中度组中男性18例，女性12例，平均年龄(66.33±7.49)岁；重、极重度组中男性19例，女性13例，平均年龄(67.38±9.04)岁。本研究经医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署书面知情同意书。

1.2 COPD组研究对象纳入标准①符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组修订的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2019版)》中COPD疾病的诊断标准；②无其他严重疾病；③近3个月未服用过可能影响实验结果的药物。

1.3 研究对象排除标准①合并其他严重疾病；②同时参与其他研究；③哺乳期妇女或孕妇；④患有神经精神疾病及(或)依从性差；⑤近3个月服用过可能影响实验结果的药物。

1.4 仪器及设备①德国罗氏(Roche)公司生产的E601全自动电化学发光仪；②中国安图生物A2000PLUS化学发光仪；③流式细胞仪；④日本三洋电气公司的超低温冰箱；⑤意大利科时迈Quark PFT肺功能仪。

1.5 研究方法

1.5.1 肺功能检测方法所有研究对象于入组病情稳定后使用意大利科时迈Quark PFT肺功能仪检测肺功能指标，所有检测步骤由专人负责，检测指标包括：第1秒用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)和第1秒用力呼气量占预计值的百分比(FEV1%)。结合病史、体征及慢性阻塞性肺疾病诊治指南中的标准，将COPD患者分为轻、中度组，即第1秒用力呼气量与用力肺活量(FEV1/FVC)<70%，吸入支气管舒张剂后FEV1≥50%，有或无慢性咳嗽、咳痰症状；重、极重度组，即FEV1/FVC<70%，吸入支气管舒张剂后FEV1<50%，有或无慢性咳嗽、咳痰、慢性呼吸衰竭症状。

1.5.2 血液标本的采集及检测所有研究对象在入院后次日上午8点采静脉血，每管5 mL，标本做好标记后置于日本三洋电气公司的超低温冰箱冷藏(Cor的检测标本可保存3个月，ACTH、CRP、TNF-α和IL-8的检测标本可保存1个月)。使用电化学发光法检测Cor及促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)水平，使用免疫比浊法检测CRP水平，使用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测TNF-α、IL-8水平。

2 结 果

2.1 各组的一般数据比较对照组与轻、中度组和重、极重度组在年龄、性别方面无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 三组研究对象的一般数据比较

2.2 各组Cor和ACTH比较与对照组对比，轻、中度组及重、极重度组患者的Cor水平较低，ACTH水平较高，差异有统计学意义(P<0.01)。与轻、中度组相比，重、极重度组患者的Cor水平更低，ACTH水平更高，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 三组研究对象Ror和ACTH水平对比

2.3 各组CRP、TNF-α和IL-8对比与对照组对比，轻、中度组及重、极重度组患者的CRP、TNF-α和IL-8水平较高，差异有统计学意义(P<0.01)。与轻、中度组相比，重、极重度组患者的CRP、TNF-α水平更高，差异有统计学意义(P<0.01)，IL-8水平同样更高，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 三组研究对象CRP、TNF-α和IL-8水平对比

3 讨 论

由于患病率和死亡率居高不下，慢性阻塞性肺疾病已被视为危害人类健康的主要疾病之一[7]。COPD主要累及肺部，同时也可引起肺外的不良反应，常并发多器官功能损害[8]，严重影响患者生活质量。COPD的发病机制尚未明确，慢性缺氧和反复的炎症反应是目前专家们较为认可的发病机制。因此，探讨慢性阻塞性肺疾病特异性的生物学指标及炎症因子，对疾病的诊治和预后评估具有重要的临床意义[9]。

慢性阻塞性肺疾病可引起下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能障碍，继而使得激素分泌紊乱[6]，血清皮质醇含量受下丘脑-垂体-肾上腺轴调节，皮质醇的持续刺激导致下丘脑轴异常及调节能力失衡，使得促肾上腺皮质激素随之改变，而肾上腺是下丘脑轴的重要器官之一，其直径常与疾病的严重程度有关[6]。皮质醇是人类处于压力状态下在HPA轴中异常分泌的重要激素之一[10]。COPD患者血清皮质醇水平的研究结果一直存在争议[11-12]。既往的一项研究表明，COPD及哮喘患者皮质醇过度表达，而过高的皮质醇水平会导致器官持续性损害，并导致恶性循环[11]。近年来，由于实验室检验设备的提升和更先进的检测技术的出现，学术界有了不同的观点。研究表明，COPD 稳定期或急性加重期患者的血清皮质醇水平均是降低的[12-13]。杨凝[12]的研究显示：AECOPD患者血清皮质醇水平较对照组明显降低，合并呼吸衰竭组较无呼吸衰竭组降低的水平更显著。高英翠等[13]认为，COPD 患者皮质醇水平明显低于正常对照组，且急性加重期较稳定期水平更低。本研究结果与上述观点一致，AECOPD患者的血清皮质醇水平明显低于对照组。组间对比后，我们发现患者皮质醇水平与肺功能严重程度有关，重、极重度组患者皮质醇水平较轻、中度组更低。COPD患者皮质醇水平降低的可能机制如下[14-16]：①低氧血症或部分既往生活在高海拔地区的患者长期处于缺血缺氧状态，使得垂体功能抑制，下丘脑促肾上腺皮质激素分泌增多，导致皮质醇分泌减少；②COPD患者常发生全身炎症反应(尤其是急性加重期)，导致炎症因子增加，使得肾上腺分泌皮质醇的能力减弱，血清皮质醇水平降低；③COPD患者的能量消耗高于正常人群，长期处于高代谢状态，导致营养不良，病情恶化，进而影响肾上腺功能，导致皮质醇分泌不足；④COPD患者因病情反复加重频繁使用糖皮质激素，外源性激素反馈抑制HPA轴，使得肾上腺皮质功能不全，最终导致皮质醇水平降低。

反复的炎症反应一直被认为是慢性阻塞性肺疾病发病机制中重要的部分。COPD患者气道存在持续的炎症反应，多种炎性细胞浸润到气管壁，使气管黏液分泌物增多，引起管腔堵塞，使得气管壁结构重塑并导致肺泡破坏[17]。慢性阻塞性肺疾病急性加重时，肺内细胞释放大量炎症因子，诱导气道高反应性，并促使气道平滑肌细胞持续抽搐，加重了肺功能的损害。特别是IL-8、TNF-α和干扰素G诱导蛋白10(IP-10)的异常表达可能使下游炎症信号通路激活，从而导致疾病进展[18]。

近年来，COPD的相关炎症因子得到了广泛的研究。其中，CRP是一种急性时相蛋白，是五聚体蛋白家族成员之一，作为已成熟的血液炎性标志物，目前已广泛用于COPD等感染性疾病的临床实践[19]。TNF-α是一种多功能促炎性细胞因子，已有动物实验表明，TNF-α过度表达会引起类似于肺气肿和肺纤维化的病理变化[20]。例如，在小鼠模型中，过高水平的TNF-α会导致胸腔体积增大、胶原蛋白增加及胸膜间隔增厚等变化。IL-8是中性粒细胞产生的最强趋化因子，在COPD的气道炎症中发挥重要作用[21-22]。IL-8的异常表达可以诱导单核细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞及中性粒细胞浸润，导致支气管平滑肌细胞麻痹，加重阻塞性通气功能障碍，并加剧了炎症部位的负担。炎症部位释放的其他炎症因子，如 TNF-α、人干扰素γ(γ-IFN)，可损伤血管内皮细胞，影响氧自由基和氮基团的释放，从而介导炎症因子的进一步释放，放大炎症作用，加剧炎症损伤[23]。潘美妮等[24]的研究显示，AECOPD患者外周血中的CRP和IL-6水平较稳定期组及正常对照组显著升高，并认为CRP和IL-6升高水平与患者病情严重程度密切相关。亦有研究表明，与正常受试者相比，COPD患者的血清、支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BAL)和痰液中的TNF-α和 IL-1β的含量更高，且升高的水平与气流阻塞的程度密切相关[25-26]。而在臭氧诱导的存在气道炎症的小鼠模型中，FEI等[27]研究人员发现，小鼠血清中炎症因子(如 IL-1β、IL-8 和 IL-6)的水平和核因子κB(NF-κB)的活性以及气道炎症因子浸润的密度均显著升高。HUANG等人[28]的研究认为，COPD患者痰液中IL-8水平明显升高，且升高程度与患者中性粒细胞浸润增加和肺功能下降具有显著相关性。本研究结果亦支持上述观点，结果显示：与对照组相比，轻、中度组及重、极重度组中AECOPD患者的CRP、TNF-α和IL-8水平均明显升高。组间对比后，我们发现患者炎症因子水平与肺功能严重程度有一定的相关性。与轻、中度组相比，重、极重度组患者的CRP、TNF-α水平更高，而IL-8水平同样较轻、中度组更高，但差异无统计学意义。

COPD作为一种慢性炎症性疾病，病程较长，患者多为老年人，故许多危险及干预因素无法统一。此外，本研究也存在以下局限性：①我们忽略了皮质醇的昼夜节律和不同时间段皮质醇水平的变化，未获得动态数据；②研究样本量较小，限制了统计分析；③选取的测量指标较少，作用机制方面探讨不够深入。尽管如此，结合众多研究结果，我们依然认为AECOPD患者存在肾上腺皮质功能异常及炎症反应，表现为皮质醇水平降低，CRP、TNF-α及IL-8等炎症因子水平升高，并与肺功能严重程度有一定相关性，有待未来更大样本量的研究进一步证实。