率琪，丁永年

（新疆医科大学 第二附属医院，新疆 乌鲁木齐 830054）

0 引言

非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是以原发性肝细胞发生脂肪变性为主要特点的一类疾病，并除外因过度饮酒、遗传疾病、药物等因素导致继发性肝细胞发生脂肪变性的情况，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变和肝小叶炎症为特征的临床病理综合征[1]。目前，NAFLD是全国乃至世界最常见的慢性肝病，估计全世界的患病率为25%[2]。因此，短期内NAFLD将成为肝硬化、失代偿性肝病或肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）的最常见原因之一，从而成为肝移植的最重要指征[3]。在世界范围内，越来越多的人患有NAFLD或有发展中的危险。NAFLD包括单纯性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、非酒精性脂肪性肝硬化和HCC，其中非酒精性脂肪性肝炎是肝脏炎症的慢性状态，这种状态可使肝星状细胞转化为成纤维细胞，而成纤维细胞可产生细胞外基质，导致肝纤维化，经进一步发展可表现为终末期肝病，例如肝硬化、肝细胞癌。所以，肝纤维化也被认为是患有非酒精性脂肪性肝病患者评估预后的最重要预测指标之一[4]。众所周知，NAFLD的发生和发展通常发生在葡萄糖和脂质代谢的严重紊乱和能量稳态失调的情况下。而甲状腺激素是能量稳态的关键调节剂，对脂质和葡萄糖代谢[5]有显著的直接作用。虽然在过去十年中对于非酒精性脂肪性肝病与甲状腺激素的相关性在不断探索，但对非酒精性脂肪性肝病肝纤维化严重程度与甲状腺激素的相关研究鲜有报道，故本文主要从以下方面探讨非酒精性脂肪性肝病肝纤维化与甲状腺激素的关系。

1 发病机制

1.1 非酒精性脂肪性肝病的发病机制

目前研究表明，非酒精性脂肪性肝病的发病机制众多，但目前最广为接受的理论为“多重打击学说”。第一重打击主要为合并代谢性疾病的胰岛素抵抗，从而引起肝细胞内有过量的脂质堆积；第二重打击为存在过量脂质堆积的肝细胞发生氧化应激反应和过氧化反应，导致线粒体功能失调、炎症因子产生、肝星状细胞激活，从而产生肝细胞的炎症、坏死，进一步加重疾病的进展。

1.2 肝纤维化的发病机制

肝纤维化是大多数的慢性肝脏疾病进展过程中的病理改变，主要病理改变机制为肝脏组织内的细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）过度增生与积累，从而导致肝脏组织结构发生异常改变的过程，因此，会进一步影响肝脏正常发挥其生理代谢功能。究其根本，也就是说，在慢性肝脏疾病发展过程中，如肝脏组织发生损伤，发生的一种过度修复的可逆性改变。

2 非酒精性脂肪性肝病及肝纤维化的流行病学

流行病学研究表明，随着人们生活水平的提高、饮食结构、生活方式等因素的改变，NAFLD已成为发达国家和地区慢性肝病的发生和肝脏酶学异常的首要原因。一项纳入全球多地区人群的荟萃分析[6]显示NAFLD在全球的患病率约为25.24%，发病率约为30～1000/10万。我国的相关研究[7]显示NAFLD患病率约为20.09%。一项预测性研究[8]指出从2015～2030年的15年间，美国的NAFLD患病人数将从8310万例增加到1.09亿例，预计2030年成年人NAFLD患病率可达33.5%，而NASH病例将从1652万例增加到2700万例，增加约63%。据了解，NAFLD并不是一种良性及静止的病变，它可发展为不可逆的肝损害，其中肝纤维化的发生率约高达25%，约1.5%～8.0%患者可进展为肝硬化[9]。

3 国内外研究现况

众所周知，NAFLD的发生和发展通常发生在葡萄糖和脂质代谢的严重紊乱和能量稳态失调的情况下，而甲状腺激素是能量稳态的关键调节剂，对脂质和葡萄糖的代谢有显著的直接作用。

最近的研究表明亚临床和临床甲状腺功能减退与非酒精性脂肪性肝病的发生发展相关。大多数研究表明非酒精性脂肪性肝病患者中游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）水平被抑制，而促甲状腺激素（TSH）水平被升高[10-11]。同时，有相关研究表明[12]，甲状腺激素对组织-器官的发育、生长、分化和代谢至关重要，其中非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的小鼠模型实验中，使用三碘甲状腺原氨酸（T3）可以降低肝脏甘油三酯含量，从而抑制肝脏炎症，减轻损伤。这些研究表明甲状腺激素可能是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)病情发生、发展的一个重要调节因素。

3.1 甲状腺激素与脂质代谢的相关研究

研究表明，生理状态下，甲状腺激素对脂肪的合成和分解都有调节作用，促进分解的作用比促进合成的作用明显，例如，甲状腺功能亢进时，过量的甲状腺激素促进脂肪分解的作用更明显。与此同时，甲状腺激素对胆固醇的合成与清除也表现为双向调节作用，也就是说，促进胆固醇清除的作用更明显于合成作用。所以，一方面，甲状腺激素可以促进胆固醇的合成；另一方面，由于增加对低密度脂蛋白（LDL）受体的利用，使更多的胆固醇从血中清除，从而使血清胆固醇的水平降低。

因此，当甲状腺激素调节紊乱时，可导致机体糖、脂代谢发生异常，从而引起机体代谢障碍，最终导致各器官组织功能失调。研究发现[13-14]，当促甲状腺激素处于正常范围内时，甲状腺激素与胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白呈线性正相关，而与低密度脂蛋白呈线性负相关。据研究证实，甲状腺激素处于异常状态时可促使非酒精性脂肪性肝病、高脂血症等代谢性疾病的发生、发展[15]。

3.2 非酒精性脂肪性肝病与甲状腺激素的相关研究

根据一例对纳入了25754例病例的5项研究进行Meta分析研究，表明患有非酒精性脂肪性肝病的人群中，TSH水平明显高于非酒精性脂肪性肝病人群,并且发现，无论甲状腺功能是否处于正常状态还是不同年龄阶段，TSH水平升高都与非酒精性脂肪性肝病的患病风险相关[16]。根据近期一项基于2452名受试者进行的横断面研究中表明，在TSH大于正常高限值的受试者中，NAFLD和肝纤维化的患病率显著增高。研究具体表明，TSH大于正常高限值的受试者中，NAFLD风险增加1.5倍，而肝纤维化风险分别增加1.8～2.3倍，并与MetS的存在无关[17]。另一项临床研究[18]指出，在甲状腺功能减退的患者中发现其血脂水平明显高于健康对照组，而非酒精性脂肪性肝病的患病率也明显高于健康对照组。根据目前研究可明确，非酒精性脂肪性肝病的发生与甲状腺激素的调节具有一定的相关性。

3.3 非酒精性脂肪性肝病肝纤维化的严重程度与甲状腺激素的关系

最近的研究表明亚临床和临床甲状腺功能减退与非酒精性脂肪肝性肝病的发生发展相关。大多数研究表明非酒精性脂肪性肝病患者中游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）水平被抑制，而促甲状腺激素(TSH)水平被升高。在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的患者中，非酒精性脂肪性肝病肝纤维化程度与三碘甲状腺原氨酸（T3）水平的呈负相关[10-11]。此外，肝硬化患者中的游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和游离甲状腺激素（FT4）水平显著降低，肝纤维化程度与游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）水平及游离甲状腺激素（FT4）水平[19]呈负相关。最近一项针对9419名参与者的大型人群、前瞻性队列研究证实了非酒精性脂肪性肝病肝纤维化程度与甲状腺激素的相关性，并进一步发现甲状腺激素可能是影响非酒精性脂肪性肝病的发生发展的因素之一[20]。

另一项涉及韩国425名被活检的NAFLD受试者的横断面研究证实，亚临床甲状腺功能减退是非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化的独立预测因子。特别来说，甲状腺功能减退的受试者中，患有非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化的比例较高，所以，此研究进一步提出了甲状腺功能减退的严重程度与非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化的程度之间的联系。在甲状腺功能减退的受试者中，亚临床甲状腺功能减退患者比甲状腺功能减退的患者患有非酒精性脂肪性肝炎及晚期肝纤维化的比例较高[21-23]。

然而，这些早期的研究，大多数研究基于甲状腺激素与非酒精性脂肪性肝病的发生、发展，并没有实质性地评估甲状腺激素（TH）与非酒精性脂肪性肝病肝纤维化严重程度两者之间的关系，这可能与肝纤维化的复杂诊断相关，也就是说，对于肝纤维化的严重程度诊断，主要依赖于肝组织活检，而活检属于有创操作，患者接受程度较低，故研究开展情况不佳。但目前研究表明，肝纤维化程度可预测肝脏疾病的预后和总死亡率[24-25]。所以迫切地需要在以上研究的背景下，明确甲状腺激素是否能成为非酒精性脂肪性肝病肝纤维化严重程度的预测因素。

4 结论

非酒精性脂肪性肝病的发病率逐年升高，而非酒精性脂肪性肝病并不是禁止性病变，其可发展为非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝纤维化，甚至发展为肝硬化及肝细胞癌；同时，非酒精性脂肪性肝病发展为肝纤维化的发生率高达25%，但目前对肝纤维化的诊断具有一定的缺陷。近年研究表明非酒精性脂肪性肝病的发生、发展与甲状腺激素的作用机制相关，故本研究从发病机制、流行病学、两者的关系及国内外研究现状出发，研究非酒精性脂肪性肝纤维化程度与甲状腺激素的关系，旨在对非酒精性脂肪性肝病导致的肝纤维化的筛查提供新思路，尽早对肝纤维化进行诊断及早期干预，从而延缓可逆的肝纤维化进展为不可逆得肝硬化或肝细胞癌，提高患者的生存质量。