王想迪，朴莲善

延边大学附属医院内分泌科，吉林延吉 136200

我国国内人口年龄结构出现人口老龄化的趋势，同时国民经济的快速发展也促使我国居民的日常生活品质条件、饮食生活质量逐渐地得到提升。糖尿病早已经成为国内一种最为常见和普遍的慢性疾病，其出现的并发症也同样普遍。其中糖尿病周围神经病变（diabeticperipheral neuropathy，DPN）是常见的糖尿病慢性并发症之一。DPN是指周围神经功能障碍，包含脊神经、颅神经及植物神经病变，其中以远端对称性多发性神经病变（diabetes distal symmetrical polyneuropathy，DSPN）最具代表性，主要表现为双侧肢体疼痛、麻木、感觉异常、腱反射减弱或消失等[1]。糖尿病中枢神经病的病理性疼痛严重影响糖尿病晚期患者的日常生活，同时可能会出现焦虑抑郁等负面情绪，状态严重者甚至死亡[2]。临床尽早发现并诊断糖尿病性周围神经病理性疼 痛（painful diabetic peripheral neuropathy,PDPN），并给予预防性治疗措施，对糖尿病患者康复有着重要意义。本文就PDPN的临床表现、发病机制和治疗方案进行综述。

1 糖尿病性周围神经病理性疼痛的相关概念及流行病学特点

1.1 糖尿病性周围神经病理性疼痛的相关概念

神经病理性疼痛是由于躯体感觉系统的功能受损或其他疾病等因素所产生的疼痛。根据感觉神经系统功能受损的不同部位，神经病理性疼痛可以分成周围神经病理性疼痛和中枢神经病理性疼痛两种。

PDPN指在排除其他原因的情况之下，由于糖尿病或糖尿病前期导致的周围神经功能障碍相关的疼痛感觉。其最为常见的疼痛表现形式是以肢体远端受累为主的对称性周围神经病理性疼痛，同时又可以表现为单神经痛或臂丛、腰丛神经痛[3]。

1.2 糖尿病性周围神经病理性疼痛的流行病学特点

伴随着国内居民生活水平的提高，近30年来我国糖尿病患病率显著增加。我国临床糖尿病早期患者在临床确诊后的10年内，通常都会出现明显的临床糖尿病神经功能病变。在经过早期神经功能病变检查后可以发现，超过60%的临床糖尿病早期患者通常都会出现不同严重程度的急性神经功能病变，其中50%的急性神经病会转变为周围性神经功能病变。长期患病延长病程及对血糖早期控制治疗效果不理想，使糖尿病老年患者罹患慢性神经血管病变的发生率呈逐渐上升的趋势。相关临床研究结果证实，首次临床诊断结果为糖尿病患者，其中枢神经系统病变的总发生率仅为10%左右，对病程持续超过5年及以上的糖尿病患者，其中枢神经系统病变总发生率则可能超过半数[4]。长期大量吸烟、年龄在40岁及以上也可能会严重加大糖尿病患者中枢神经系统病变发生的风险。国外相关学者进行的多个人群的流行病学调查研究结果显示，国外PDPN的发生率为10.0%～26.0%。国内学者史嘉丽等[5]对420例2型急性糖尿病早期患者的一项临床病例进行对照分析研究结果发现，420例2型急性糖尿病早期患者PDPN的发生率为46.43%。

2 糖尿病性周围神经病理性疼痛的临床表现

2.1 糖尿病患者周围神经病理性疼痛的症状体征

PDPN的症状以双侧对称性肢体的远端疼痛为主要特征，其中下肢重于上肢，远端重于近端，夜间疼痛尤为严重。患者病程初期是以双足远端受累最多见，之后逐渐向近端肢体发展直到小腿和手部。

2.2 急性糖尿病患者周围神经病理性疼痛的临床表现

急性PDPN多继发于血糖水平的突然变化，包括突然升高或降低。表现为重度疼痛，痛觉明显超敏，影响日常生活工作和肢体活动。患者常伴有躯体感觉异常、体质量明显下降、焦虑抑郁，但神经系统的临床体征不明显。

2.3 慢性糖尿病患者周围神经病理性疼痛的临床表现

慢性PDPN患者多见于糖尿病病程数年以后，且疼痛持续时间较长，大多在6个月以上，尤其以夜间疼痛最为突出。其应用镇痛剂的效果较差，后期也会常发生镇痛剂依赖或镇痛剂耐受性，严重影响疼痛患者日常生活质量[6]。

3 糖尿病性周围神经病理性疼痛的发病机制

PDPN的形成和发病的机制机理错综复杂，往往多种因素共同作用会促使PDPN的发生及加重。相关临床研究表明，糖尿病患者周围神经病理性疼痛的发病原因受到包括外周敏化、中枢敏化、下行抑制系统的失能、离子通道的改变等多种机制相互影响[7]。

3.1 糖尿病患者疼痛感上行传导功能的增强

糖尿病患者外周神经受损常会对其背根节及轴突细胞膜电压门各通道的功能与表达产生不良影响，造成机体自发性的异位放电及痛性神经病变。PDPN发作期间，患者大脑内周围神经向中枢神经传递频率增加。患者中枢传递的敏感性增加改变其神经元对感觉传入的敏感程度及疼痛感觉的阈值范围，给患者带来不同程度的痛觉感受。

3.2 糖尿病患者疼痛感下行抑制功能的受损

相关临床研究已经证实，病程较长的PDPN患者，其机体丘脑和中枢大脑精细神经感觉中枢区域神经皮质之间所具备的机体联系抑制功能逐渐出现降低，可见慢性疼痛病变能直接让患者丘脑神经皮质之间的机体联系功能发生不同程度改变，进而可能使这些患者机体丘脑负反馈神经调节功能受到较大影响和严重破坏[8-9]。一旦糖尿病早期患者的丘脑皮质之间各种功能联系发生紊乱，则可能会表现出不同程度，不同时长的慢性疼痛。

3.3 糖尿病患者血糖的不稳定变化

当前，有学者进行相关研究后认为，糖尿病患者血糖的不稳定变化同样是PDPN的发病因素。若神经元处于高糖状态下长达2 h，人体内即可产生明显的氧化反应，并会导致细胞凋亡的产生。由于人体内周围神经的抗氧化功能相对薄弱，周围神经系统较中枢神经系统更容易受到损伤[10]。

3.4 其他相关因素

血管因素、代谢因素、神经营养因子缺乏、免疫因素、遗传因素等都会导致PDPN的产生。其中，影响雪旺细胞的神经营养因子亏缺是糖尿病神经病变的非常重要的原因。其次，在有疼痛症状的糖尿病周围神经病变患者中，25-羟维生素D水平存在显著差异[11-14]。

4 糖尿病性周围神经病理性疼痛的相关治疗

由于PDPN对糖尿病患者疾病恢复的影响较大，会在一定程度上对其身心健康和生活质量产生不良影响，严重影响其正常的生活能力及学习工作，给糖尿病患者及其亲人朋友带来极大痛苦。探寻缓解和治疗PDPN的有效方法及措施已经成为临床医护人员研究和探讨的重点[15]。同时，相关研究人员积极致力于相关治疗方案的研究工作，并取得初步效果。

4.1 生物学治疗方法

越来越多证据表明，miRNAs(microRNAs)是促进细胞间通信的信使，可能参与糖尿病性神经病（diabetic neuropathy，DN）的发病。miRNAs失调是糖尿病患者最初发现变化的分子之一。因此，miRNAs有望成为生物标志物和治疗靶点。最近研究表明，当miRNA被包装在胞外小泡内时，有抵抗降解的能力，其传递效率和治疗潜力显著增强[16]。

4.2 临床药物治疗方法

实验证明，米拉贝地尔同样对外周疼痛有着明显镇静作用。外国学者通过采用全细胞和离体膜片钳记录Orai电流的方式，用Fura-PE3/AM法测定Ca2+的流入或释放。研究表明，米拉贝地尔是一种有效的Orai通道细胞表面阻断剂，能够阻断机体的钙离子通路。

国内专家学者林夏鸿等[17]对在其医院内分泌医学科室门诊住院期间接受临床治疗的60例PDPN患者分别进行随机对照性和干预性临床研究后分析发现，对两组患者联合应用普瑞巴林和阿米替林两种治疗药物都在一定程度上起到明显改善和有效缓解治疗作用，其中普瑞巴林的疼痛缓解率更高，不良反应发生概率更小，治疗效果更好。张守平等[18]研究结果显示，对72例PDPN患者注射臭氧后发现，经臭氧治疗后患者其治疗有效率明显提升，其中在治疗后的15～30 d治疗效果最佳。国内有关学者韩俊萍等[19]关于度洛西汀和普瑞巴林早期治疗临床效果的一项meta引用分析根据文章引用数据显示，应用度洛西汀和普瑞巴林药物进行治疗，两种药物早期均具有明显的治疗临床效果，同时应用度洛西汀和普瑞巴林的治疗临床效果更佳，不良反应更小。根据《中国老年2型糖尿病防治临床指南》（2022年版），为缓解疼痛，对症状明显患者推荐使用普瑞巴林或度洛西丁作为治疗痛性神经病的首选药物[20]。

4.3 非药物治疗方法

由于药物治疗效果并不能持久缓解疼痛，PDPN患者在药物不能有效控制其疼痛时，还可考虑外科治疗方案，如周围神经减压术(decompression nerve surgery，DNS)、神经电刺激(electrical nerve stimulation)、肢体血运重建(limb revascularization)等[2]。

慢性糖尿病患者周围神经容易受到卡压从而出现病变。如正中神经卡压综合征，未患病人群发病率约为2.7%，而在糖尿病患病人群中发病率大于20%[21-22]。国内学者黄澄等[23]一项综述研究发现，重复经颅磁刺激作为临床一种常见的非药物性和侵入性的治疗和康复手段，可通过刺激患者大脑的兴奋感缓解疼痛症状。国外学者Tseng等[24]将功能磁成像应用于PDPN患者中发现，患者脑边缘系统和纹状体异常活动常是早期识别疼痛产生的重要依据。功能训练同样能促进DPN患者的康复。若PDPN患者已经在CT血管成像(CT Angiography,CTA)、磁共振血管成像(magnetic resonance angiography,MRA)、数字减影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)等检查中存在显而易见的血管狭窄或缺血情况，且在药物治疗方案也已经不能解决患者疼痛问题时，应该尽早考虑对患者进行肢体血运重建手术。肢体血运重建的外科治疗方案有球囊扩张、血管支架置入、血管内膜剥脱和旁路重建手术等[23,25]。除此之外，相关临床研究结果证实利用针灸治疗、红外线照射治疗和低强度局部激光治疗也在治疗PDPN中起到重要的作用[26-28]。

对没有明显神经病变症状的老年慢性糖尿病患者应该每年对其进行皮肤温痛觉、针刺觉、压力觉及下肢音叉震动觉和踝反射、位置觉、卧立位血压的检查，尽量做到早发现，早干预，早治疗[20]。

5 小结与展望

本研究通过查找并综合现有的相关研究文献，对PDPN的临床表现、发病机制和治疗情况进行综述后发现，PDPN受到多种因素和中枢系统的影响，且在疼痛时常以持续性和慢性发病为主要特点。尽管目前临床药物治疗和非药物性治疗方案在改善PDPN当中得到较多肯定，但仍有诸多问题亟待解决和改善。未来，医院临床工作者和科研人员应进一步地将PDPN的发病机制和影响因素进行系统化的完善和探究，不断培训院内内分泌科室医护工作者对该疾病的识别能力，制定出更为系统完善和经济有效的治疗方法。