黄琼辉 刘 捷 曾超美 严荔煌 秦 炯

1 方法

1.1 研究设计 回顾性巢式病例对照研究。以在北京大学人民医院(我院)产检并分娩的孕母为队列人群，根据孕母妊娠晚期血尿酸水平分为HUA组和非HUA组，探讨孕母HUA对妊娠结局、新生儿出生体重、新生儿窒息、新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)、低血糖等合并症的影响；根据孕母妊娠晚期血尿酸水平分为低、中和高浓度组，探讨不同尿酸水平对结局指标的影响。

1.2 伦理审批 本研究经我院伦理委员会审批(伦理批号：2021PHB202-001)。

1.3 研究对象的纳入和排除标准 同时满足以下条件者纳入：①2020年1～12月在我院产检并分娩的孕母及其分娩的胎龄28～42周活产新生儿；②孕母妊娠晚期检测尿酸并记录。排除生后死亡或生后转外院的新生儿。

1.4 资料收集 查阅病历收集以下资料用于本文分析。①孕母资料：年龄，分娩方式，是否初产，是否合并糖尿病、高血压、甲状腺疾病、宫内感染，妊娠晚期尿酸值；②新生儿资料：性别、胎龄、出生体重、是否单胎、宫内生长受限，转入儿科，是否合并新生儿疾病(NRDS、颅内出血、窒息、低血糖、NEC)，转入儿科的新生儿生后24 h内尿酸值。

1.5 相关定义 ①孕妇HUA：根据《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识》[4]，血尿酸>420 μmol·L-1定义为HUA，孕母血尿酸水平分为低(<360 μmol·L-1)、中(～420 μmol·L-1)和高浓度(>420 μmol·L-1)。②早产：胎龄<37周。③低出生体重：新生儿出生体重<2 500 g。④小于胎龄儿：参考《中国不同胎龄新生儿出生曲线研制》[5]，新生儿出生体重小于同胎龄新生儿的P10。

1.6 统计学方法 应用SPSS 24.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以xˉ±s表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示，组间比较采用Mann-Whitney秩和检验。计数资料以n(%)表示，组间比较采用χ2检验(当频数T<5时采用Fisher检验)。采用线性回归及Logistic回归模型分析孕母血尿酸水平与早产、低出生体重、小于胎龄儿的关系。孕母妊娠晚期尿酸值及新生儿生后24 h尿酸值相关性分析采用Spearman秩相关分析。双侧P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 研究期间在我院产检并于孕28～42周分娩的孕妇2 652例，共分娩活产新生儿2 839例，其中生后转外院76例(2.7%)，新生儿期死亡2例，177例(6.7%)孕母妊娠晚期未测尿酸值(其中3例孕母分娩双胎)。共纳入孕母2 397例新生儿2 581例；HUA组216例(9.0%)，新生儿279例；非HUA组2 181例，新生儿2 302例。

2.2 两组孕母及分娩的新生儿情况比较 表1显示，与非HUA组相比，HUA组孕妇初产、妊娠合并高血压和剖宫产比例更高，差异均有统计学意义。HUA组孕母分娩的新生儿出生体重和胎龄均低于非HUA组，宫内生长受限、早产、低出生体重、小于胎龄儿和转儿科比例均高于非HUA组，差异均有统计学意义。两组新生儿性别构成比差异无统计学意义。

表1 HUA组和非HUA组孕母及新生儿情况[n(%)，M(P25,P75)]

2.3 孕母血尿酸水平与妊娠结局的相关性分析 以尿酸低浓度组为对照，行血清尿酸水平与早产、小于胎龄儿及出生体重关系的回归模型分析结果显示(表2)，在矫正胎龄、是否合并高血压、多胎及是否初产后，高浓度组孕母分娩的新生儿出生体重较低浓度组低54.05 g(95%CI：-106.48～-1.63，P=0.043)，发生早产的风险增加74%(OR=1.74，95%CI：1.08～2.8，P=0.023)，发生小于胎龄儿的风险增加85%(OR=1.85，95%CI：1.26～2.73，P=0.002)。

表2 不同程度尿酸水平与出生体重、早产和小于胎龄儿发生风险的相关分析

2.4 孕母血尿酸水平对新生儿尿酸水平及合并症的影响 对转入儿科的231例新生儿生后24 h内尿酸值及孕母妊娠晚期血尿酸水平进行相关性分析(图1)，两者呈中等相关(r=0.613，P=0.000)。

图1 231例新生儿生后24 h尿酸值与孕母妊娠晚期尿酸值的相关性分析

将入住NICU早产儿按照其母是否合并HUA进行比较，分析母体尿酸水平对早产儿合并症的影响。表3显示两组早产儿NRDS、颅内出血、窒息、低血糖、NEC发生率差异均无统计学意义。

表3 两组早产儿一般情况及合并症比较[n(%),M(P25,P75)]

3 讨论

近年来我国HUA患病率逐年增高，高尿酸除可引起痛风、尿酸盐肾病和肾结石外，还与内分泌代谢、心脑血管等疾病的发生和发展有关。受年龄、性别、种族、饮食习惯、药物等多种因素的影响，HUA患病率存在较大差异，女性为0.7%～10.5%[4]。妊娠早期受雌激素水平升高、血容量和肾小球滤过率增加等因素影响，尿酸水平下降，然后缓慢上升[6-8]。既往HUA定义为血尿酸水平男性>420 μmol·L-1，女性>360 μmol·L-1，而《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识》[4]则不分性别将血尿酸水平>420 μmol·L-1定义为HUA。在部分研究中则将妊娠期HUA定义为大于同孕周的尿酸参考值[9]。本研究中9%的孕母妊娠晚期尿酸水平>420 μmol·L-1，若以360 μmol·L-1为标准界定则高达22.5%，按此标准界定妊娠期合并HUA发病率明显升高，一方面需要重视HUA对妊娠结局及新生儿合并症的影响，另一方面有待研究更适合妊娠期的HUA标准。

妊娠结局方面，无论在高血压或正常血压孕妇研究中均表明血尿酸升高是早产、低出生体重及小于胎龄儿分娩等不良妊娠结局的独立危险因素。Akahori等[1]对日本120例血压正常孕妇的研究显示，妊娠晚期尿酸水平与出生体重呈负相关，且妊娠晚期HUA是小于胎龄儿分娩的独立危险因素。类似的结论在212名正常妊娠孕妇妊娠中期HUA与出生体重关系的研究中亦有发现[15]。本研究结果亦显示，在调整胎龄及合并高血压疾病、多胎、初产后，妊娠晚期HUA是低出生体重、早产及小于胎龄儿的独立危险因素。尿酸诱导胎盘炎症及功能障碍是其导致不良妊娠结局的重要发病机制[11，16]。高浓度尿酸可抑制胎盘系统A转运蛋白对氨基酸的转运能力，影响母胎物质转运，从而导致胎儿宫内生长受限[1]。Brien等[17]在分离的人类足月细胞滋养层细胞中证实尿酸晶体通过IL-1β引起胎盘炎症反应，这个过程涉及NOD样受体(NLRs)的激活[18]。另外高浓度尿酸可促进肾球旁器分泌肾素增加，或直接刺激细胞高表达血管紧张素原和血管紧张素Ⅱ，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，促进血管收缩及血管平滑肌增生，降低血管顺应性[19]。这些机制不仅参与了妊娠高血压疾病的发生，而且能增加低出生体重、小于胎龄儿及早产的风险。因此，监测母体尿酸情况有助于发现高危人群并尽早干预，降低不良妊娠结局可能。

血清尿酸升高也与新生儿并发症和预后不良有关。有研究显示[20]，出生后第1天尿酸浓度升高与随后发生严重脑室出血和脑室周围白质软化有关(OR=1.63，95%CI：1.16～2.31)。另一研究显示[21]，新生儿HUA与窒息和NRDS有关，但上述研究未纳入母体尿酸水平。Chang等[3]发现母体尿酸水平及脐血尿酸水平呈强相关(r=0.91)，并且在足月儿中脐带血尿酸水平高于母体水平，于第1天达峰值，第2天降至母体水平，其中低出生体重儿的尿酸水平比足月儿高，并于1 d后达峰值[22]，在出生3 d后降至稳定状态[23]。本研究结果显示，母体妊娠晚期尿酸水平与新生儿生后24 h内尿酸水平呈正相关，但在早产儿合并症方面差异无统计学意义，可能与本研究新生儿样本量较小，并缺乏长期随访有关。

因导致小于胎龄儿、早产、低出生体重儿的因素众多，本研究针对妊娠合并高血压疾病校正后，虽然可显示HUA对不良妊娠结局的影响，但仍存在局限性及不足：①缺乏对孕母饮食习惯、受教育程度、经济水平等因素的分析；②单中心的样本对于自然研究人群的代表性可能存在偏倚；③HUA对早产儿结局影响差异无统计学意义，或没有直接致病关系，可能与样本量小有关。在未来研究中需要进一步研究检测妊娠前和整个妊娠期的血清尿酸水平，以评估尿酸对妊娠和新生儿近远期结局的影响，并观察新生儿期高尿酸对长期随访的影响。