张星星 刘 琦

南京中医药大学附属医院，江苏省南京市 210029

卵巢癌是发病率、病死率较高的女性生殖恶性肿瘤。由于卵巢癌尚未取得有效的早期诊断方法，70%～80%的患者就诊时已属晚期，所以该病治疗及预后均较差。目前卵巢癌的治疗以根治性手术为主，辅以化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等。这些治疗方案在有效控制肿瘤生长、扩散转移的同时，会产生一些副作用，对患者的生存质量和预后造成诸多不良影响。中医药因其多靶点、高效低毒、经济廉价等优势，在卵巢癌治疗上有着较大的优势。一方面其可以同时兼顾扶正与祛邪，起到抗肿瘤的作用；一方面又可以降低西医治疗副作用，改善患者症状，提高患者常规治疗耐受度及预期治疗达成率，延长患者生存时间，起到减毒增效的作用。本文就目前中医药对卵巢癌治疗的临床、实验进展予以综述。

1 中医对“卵巢癌"的认识

中医并无“卵巢癌”之名，究其临床表现可将之归于“癥瘕”“积聚”“石瘕”“肠蕈”等范畴。中医认为“壮人无积，虚人有之”“积之成也，正气不足，而后邪气距之”。黄金昶认为，卵巢癌的病机为寒凝肝经，气滞血瘀，痰结毒蕴，且肾气虚损，肝、脾、肾功能失调[1]。王瑞平认为，卵巢癌的病机以肾阴亏虚为本，外邪侵袭、内伤七情饮食，脏腑经络功能失调，肝脾失司，气乱、血瘀、饮停，邪滞于冲任督带，结聚胞宫而成[2]。柴可群认为，卵巢癌的病机为正气不足，肝失疏泄，阴阳气血失衡，外邪侵袭，致气滞血瘀、痰凝毒聚，痰、毒、瘀等阻滞络脉，日久成癌[3]。综合各家所说，可知卵巢癌病位在卵巢，其发生与肝、脾、肾及冲任督带密切相关，其生成多因正气素虚、七情内伤、脾虚痰阻、气滞血瘀，病机为正虚邪袭，痰气瘀毒互结成块。然临床中医药多于卵巢癌患者术后化疗及间歇期使用，此时多将本病归于“虚劳”范畴，卵巢癌患者素体本虚，手术为针刀之弊，易伤脏腑，耗气伤血，且化疗药药性峻烈，多为“热毒”之邪，易攻伐失度，灼伤营阴，致素体阴阳失衡，病情错综复杂。徐经世认为卵巢癌术后患者基本病机为正气大虚，邪毒暂伏，且化疗药物多药性峻烈，易攻伐失度，灼伤肝阴，多发为肝阳上亢[4]。

2 中医对卵巢癌的治则治法

2.1 扶正祛邪 因恶性肿瘤的病机多为正虚邪侵，日久成癌，故治当以扶正祛邪为本，做到“扶正不助邪，祛邪不伤正”。然因其病机尚未取得统一的认识，其治法治则亦有多种，林丽珠认为卵巢癌以脾肾亏虚、冲任失调为本，痰瘀毒蕴结为标，治当补脾肾、调冲任、消癌毒，临床多予二至丸加减补肝益肾，四君子汤或补中益气汤加减健脾益气，当归、川芎、香附等调和冲任，莪术+土鳖虫+桃仁/山慈菇+龙葵+肿节风+红豆杉解毒化痰散结[5]。裴正学认为卵巢癌的发生以正虚为本，瘀血为其重要因素，治应以扶正固本为主，辅以活血化瘀，佐以清热解毒、利湿、散结。“兰州方”为其扶正固本验方，多用于气血两虚之证，方以党参、太子参、北沙参、人参健脾益气，生地、山药、山萸肉补肾固本，配以桂枝茯苓丸活血化瘀[6]。邓宏主张其发生与厥阴肝寒密切相关，其病机以血虚寒凝、痰湿瘀结为主，其治则为养血散寒、温阳化瘀、散结抑瘤，临床多予当归四逆汤合吴茱萸生姜汤加减治疗[7]。熊墨年认为，肿瘤的病机为正虚邪实，以“益气清毒”为治则，卵巢癌临证用药以清热解毒类和补气类药物为主，注重调护脾胃之气，可配伍清利下焦之药[8]。

2.2 减毒增效 手术及化疗是目前卵巢癌的一线治疗方法，卵巢癌患者手术后及化疗期间各种副反应的产生导致患者生存时间缩短，生活质量下降。研究表明，中医药在此阶段有较好的辅助作用。临床研究表明，中医药在改善患者术后症状，降低手术伤口疼痛，促进患者术后恢复等方面作用显著。刘华等[9]的研究表明，小承气汤能加快卵巢癌细胞减灭术后患者胃肠功能的恢复，发挥早期快速地促进胃肠蠕动，减轻腹胀，预防肠粘连，提高患者生活品质的作用。欧玲[10]用厚朴三物汤合大黄牡丹汤合桃核承气汤治疗卵巢癌术后患者，能有效改善术后患者伤口疼痛，促进肛门排气，利于患者术后恢复及早期采取下一步治疗。吴小妹[11]认为卵巢癌患者术后气血两虚证最为常见，予以八珍汤加减联合中医护理治疗卵巢癌腹腔镜减灭术后患者，可加速其术后胃肠功能恢复，缩短患者住院时间。

化疗在杀伤肿瘤细胞时也会损伤人体正常细胞，产生各种不良反应。当代医家认为中医药在卵巢癌患者化疗阶段可产生减毒增效之功。李东华等[12]认为化疗所致周围神经毒性反应的病机是化疗药损伤正气，致血行不畅、筋脉失养、络脉瘀阻，临床予黄芪桂枝五物汤治疗，能有效防治化疗所致周围神经毒性病变，有保护神经传导速度之效。吕静等[13]认为化疗相关性呕吐的病机为化疗损伤脾胃，脾胃升降失职，临床予和胃补肾方联合帕洛诺司琼预防，可有效控制延迟性恶心呕吐，降低便秘及疲乏反应的发生率，提高化疗依从性及其疗效。许秀灵[14]在卵巢癌患者化疗阶段予以参芪扶正注射液联合益气汤治疗，其可提高化疗药物敏感性，降低患者化疗耐药的发生，减少毒副作用，提高临床疗效，改善患者生活质量。

2.3 治变防传 卵巢癌作为恶性程度较高的恶性肿瘤，常易产生各种并发症且易复发转移，致患者病情复杂，生存周期下降。中医的辨证论治、整体观念及“治未病”思想使其在防治卵巢癌并发症，降低卵巢癌复发转移率等方面具有独特的优势。宋沙沙[15]认为，癌性腹水可归于“臌胀”范畴，病机多为正虚邪恋，脾运失健，邪毒结聚，气血水瘀阻中焦，水液失布，停滞腹中而成。治以益气温中健脾，行气利水，予中药外敷、热疗联合腹腔灌注化疗后疗效颇佳。李睿等[16]在癌性腹水患者腹腔灌注化疗阶段予以针灸联合中药(六味地黄丸+六君子汤+己椒苈黄丸加减)治疗，可显著改善患者症状,降低腹腔引流次数,减少化疗毒性，改善机体水液代谢能力，推迟腹腔积液的复发时间，提高生活质量,且安全廉价易行。陈小凤等[17]认为生化复发型卵巢癌脉象多为四部脉沉细，或紧或弱，太溪脉尤甚，临床多用卵巢三针联合脐小四针、脐化瘤四针、胃五针、肾四针、阴陵泉三针及对症的相应选穴，配合中药辨证施治，在防治生化复发型卵巢癌上疗效显著。

3 中医药治疗卵巢癌的作用及其机制

3.1 中药方剂 吴万垠教授经验方扶正抗癌汤可补脾益肺，化痰祛癖，研究表明其可通过增加卵巢癌大鼠CD4+、CD8+T细胞比例及CD4+/CD8+比值，提高T淋巴细胞亚群的比例，及通过增加细胞免疫因子TNF-α、IL-2和IFN-γ的表达，提高卵巢癌大鼠免疫功能，起到抗卵巢癌作用，且该作用与XBP1/CHOP信号通路密切相关。田璐的进一步研究表明，扶正抗癌汤可通过阻碍TGF-β1/Smad3通路活化，调节上皮细胞向间质细胞转化的进程，进而起到抗卵巢癌HO-8910PM细胞转移及侵袭的作用[18-19]。复方丹参滴丸由丹参、三七、冰片组成，有活血化瘀、理气止痛之功，李航等[20]的研究显示，其可通过降低大鼠卵巢癌组织中VEGF水平，直接抑制下游JAK2/STAT3信号通路表达，诱导卵巢癌细胞凋亡，抑制卵巢癌细胞的增长和迁徙，从而发挥抗肿瘤的作用。理冲生髓饮是由张锡纯之理冲丸加减所得，付杨等的一项研究表明，理冲生髓饮联合顺铂能提高卵巢癌SKOV3细胞凋亡率，调控细胞周期，从而发挥抗肿瘤之效；同时理冲生髓饮也可通过降低顺铂对卵巢癌干细胞的富集作用，靶向降低CD44+CD117+细胞数量，起靶向治疗卵巢癌的作用。除直接的抗肿瘤作用以外，付杨等的另一项研究表明理冲生髓饮可通过下调ABCC1及其mRNA表达使顺铂流失降低，从而增加肿瘤细胞中顺铂浓度，提高卵巢癌细胞对顺铂的敏感性，逆转其耐药性，提高疗效[21-22]。

3.2 中药及中药配伍 半枝莲是常用的抗癌药物，研究表明半枝莲可通过提高卵巢癌SKOV3细胞G0/G1期比例，减少S期细胞比列，诱导卵巢癌SKOV3细胞凋亡，抑制卵巢癌细胞增殖，从而发挥抗卵巢癌之效[23]。半夏、生姜是临床常见的中药配伍，研究表明双方都具有诱导卵巢癌SKOV3细胞凋亡之效，且临床用二者配伍治疗化疗相关性呕吐效果明显，一项研究表明，半夏、生姜在对Caspase-3、Caspase-12、Bcl-2的表达影响中存在协同作用，二者配伍使用增强了促卵巢癌SKOV3细胞凋亡作用[24]。

3.3 中药提取物

3.3.1 诱导卵巢癌细胞凋亡。青蒿具有清热除蒸截疟之效，其提取物双氢青蒿素、青蒿琥酯可通过调控卵巢癌OVCAR3细胞PTEN及p-Akt蛋白表达，抑制PTEN-Akt信号通路活性，继而诱导卵巢癌细胞凋亡。中药丹参有活血化瘀之效，其提取物二氢丹参酮Ⅰ通过下调NFκB、P65、Bcl-2的表达，抑制NF-κB信号通路，从而诱导卵巢癌SKOV3细胞凋亡。中药柴胡有解表退热、疏肝解郁之效，其提取物柴胡皂苷可导致细胞凋亡相关的Caspase-3蛋白表达升高、Bax/Bcl-2比值增加，从而促进卵巢癌SKOV3细胞凋亡；同时自噬相关的Beclin-1蛋白表达升高、LC3-Ⅰ/LC3-Ⅱ比值降低，可通过Beclin-1/ Bcl-2途径诱导卵巢癌细胞凋亡。虎杖有清热解毒化瘀之效，其提取物白藜芦醇用于卵巢癌SKOV3细胞后，可上调caspase-3蛋白表达，提高 Bax/Bcl-2比值，从而诱导卵巢癌细胞凋亡；同时白藜芦醇亦可通过下调IL-6/JAK2/STAT3信号通路活性诱导卵巢癌SKOV3细胞凋亡。

3.3.2 抑制卵巢癌细胞侵袭、转移。金银花可清热解毒，其提取物木犀草素可通过抑制IL-6/AKT/STAT3信号通路的活化，抑制人卵巢癌A2780细胞的增殖及侵袭、转移。黄芪有益气固表、利水托毒之效，其提取物黄芪甲苷作用于人卵巢癌SKOV3细胞后，MMP2、MMP9蛋白表达显著下降，从而抑制癌细胞的增殖、转移及侵袭能力。黄芪甲苷与姜黄提取物姜黄素联用后，能显著降低人卵巢癌HO-8910细胞中MMP2、Bcl-2、miR21的表达，提高miR15a及miR200a的表达，从而抑制癌细胞的生长、转移。麦冬可养阴清热，润肺生津，其提取物麦冬皂苷D可通过调控PI3K/AKT信号通路活化影响人卵巢癌8910细胞的增殖及转移。石斛有滋阴清热、养胃生津之效，其提取物金钗石斛菲醌作用于人卵巢癌HO-8910PM细胞后，可上调CASP3、CASP9、CAV1蛋白表达，降低SOX2蛋白表达，进而发挥抑制癌细胞增殖、转移之效。重楼有清热解毒、消肿止痛之效，其提取物重楼皂苷Ⅰ可通过增强人卵巢癌细胞SKOV3及OVCAR-3中DLEC1基因表达产生抗卵巢癌细胞增殖之效。

3.3.3 逆转卵巢癌细胞耐药性，增加其化疗敏感性。灯盏花具有清热解毒、凉血消肿之效，其提取物灯盏乙素能显著抑制卵巢癌A2780细胞TRIM32的表达，降低Bcl-2的表达，促进卡铂诱导ROS产生，提高癌细胞对卡铂的敏感性，且二者联合使用能引起卵巢癌细胞线粒体膜电位的显著降低，Caspase-9和Caspase-3的显著活化，最终导致癌细胞发生凋亡性死亡[25]。莪术能破血消癥，其提取物莪术醇可通过抑制PI3K/Akt信号通路的激活使得卵巢癌SKOV3细胞阻滞在G0/G1和S期，诱导卵巢癌细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长。且莪术醇联合顺铂使用时可显著降低PI3K/Akt信号通路中p-PI3K、p-AKt蛋白表达，二者具有协同作用[26]。

4 小结与展望

综上所述，中医药可以广泛运用于卵巢癌各个阶段，起减毒增效之功，可辅助西医治疗。然其仍存在相关问题，在中医理论方面，目前尚未取得统一的标准；在基础实验方面，药物及其有效成分的作用靶点及相关机制尚未深入研究，同时尚未针对不同病理类型及不同分期的卵巢癌进行研究；在临床实验中，实验样本量较少，且以患者中位无进展生存期等生存指标为评估标准的实验数量较少。所以仍需要多样本、多标准的深入研究及不同医家的临床分析以证实中医药的疗效。