刘思琦 郭 滢 张春兰 赵 娜 王娟丽

1.黑龙江中医药大学中医药博物馆宣教推广部，黑龙江哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院内分泌科，黑龙江哈尔滨 150040；3.天津中医药大学研究生院，天津 300193

糖尿病性骨质疏松是以骨折风险增加为特征的代谢性骨病[1]，其特征是糖尿病导致的骨脆性增加、骨量减少、骨小梁连接性降低和骨微观结构的破坏改变。研究表明，糖尿病与骨质疏松和骨折风险有较明显的关系[2-3]。国际糖尿病联合会预计到2045 年全球受糖尿病影响的人数将增至6.29 亿[4]，糖尿病与骨质疏松的内在关系机制也因而受到社会关注。

目前不同降糖药物对骨折风险影响的研究并不一致。研究表明，噻唑烷二酮类药物会引起骨量丢失，进而导致骨折风险增加[5-6]；而肠促胰岛素类药物（如胰高血糖素样肽-1 受体激动剂）、二肽基肽酶-4 抑制剂和二甲双胍可能对骨质量有一定的保护作用[7-8]。新型降糖药钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose transporter 2，SGLT2）抑制剂因降糖效果确切而广泛应用于临床[9-10]。在2 型糖尿病患者的大型随机对照试验中，SGLT2 抑制剂还表现出对心血管和肾脏的预后具有积极作用[11-13]，但是对骨代谢的影响目前却存在争议。因此，本文搜集、分析近几年国内外相关文献，对SGLT2 抑制剂与2 型糖尿病患者骨代谢的关系进行简要综述。

1 糖尿病致骨代谢异常的机制

1.1 高血糖

高血糖会产生渗透性利尿，尿中排出钙磷镁等物质增多，血液中钙离子、磷离子、镁离子浓度降低，刺激甲状旁腺激素分泌增多，导致破骨细胞增强，骨质量下降，从而引发骨质疏松。高糖环境还会影响成骨细胞分化产生骨钙素。Starup-Linde 等[14]研究发现，与正常人比较，糖尿病患者体内骨钙素水平明显降低。表明高糖环境可通过抑制成骨细胞对骨钙素的分泌，进而抑制骨转换。

1.2 糖代谢异常产物

长期高血糖可使晚期糖基化终末产物（advanced glycation end product，AGE）在体内累积，AGE 可修饰大多数蛋白，可在骨胶原上积聚，改变骨胶原原有的物理性质，翻译后蛋白修饰使骨骼结构发生改变，骨微结构改变，骨强度降低[15]。在一项对糖尿病和非糖尿病小鼠颅骨愈合的研究中，用AGE 处理的非糖尿病小鼠，与未处理比较，颅骨愈合程度明显降低。表明AGEs 参与骨重建，但其机制尚未明确[16]。有学者[17]发现，用可溶性糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end product，RAGE）阻断AGE 与受体结合可使糖尿病小鼠牙槽骨的丢失减少。提示RAGE 可能与骨代谢异常有关，但不能肯定糖尿病性骨代谢和AGE所致骨代谢异常由RAGE 介导，需要进一步研究。

1.3 胰岛素及胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）

胰岛素可与成骨细胞表面的胰岛素受体结合，促进成骨细胞的氨基酸累积，使骨胶原形成。有研究报道，胰岛素分泌不足可减少骨胶原的合成，降低成骨细胞活性，导致骨形成障碍[18]。胰岛素可促进1，25-二羟维生素D3合成，进一步促进成骨细胞合成骨钙素。胰岛素缺乏时，1，25-二羟维生素D3合成减少，成骨细胞骨钙素减少，影响骨形成。IGF-1 与胰岛素结构相似，可直接作用于成骨细胞，促进骨胶原形成，同时抑制破骨细胞的活性，抑制骨胶原降解。

2 SGLT2 抑制剂对2 型糖尿病患者骨质的影响

临床常用的SGLT2 抑制剂有卡格列净、达格列净与恩格列净。

2.1 SGLT2 抑制剂对骨密度的影响

研究表明，骨密度下降是导致骨折的重要因素[19]。Bilezikian 等[20]研究显示，经卡格列净治疗后髋部总骨密度降低了1.2%，但由于研究未排除全髋骨密度的降低是否受体重减轻影响，所以临床意义暂不明确。该研究同时发现卡格列净可以降低雌二醇水平，雌二醇水平降低可能会导致骨密度下降，但是具体机制仍并完全阐明。

卡格列净在药品说明书中罗列的不良反应提示存在骨密度降低的副作用。但也有一些研究结论与此不同。一项动物实验研究表明，卡格列净有利于改善骨小梁参数，但没有完全纠正糖尿病小鼠骨小梁结构的缺损，并不能完全改善糖尿病性骨病[13]；同时也发现卡格列净治疗组骨形成标志物总Ⅰ型胶原氨基端延长肽高于高血糖组，能改善骨形成。Ljunggren 等[21]和Bolinder 等[22]在一项纳入182 例糖尿病超重患者的随机对照试验中，对达格列净治疗组和安慰剂组患者腰椎、股骨颈和髋部进行了双能X 线骨密度吸收仪扫描，随访50 周后发现安慰剂组与达格列净治疗组骨密度或骨折发生率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；骨形成与骨吸收标志物也无明显变化。

到目前为止，并无确切证据支持骨代谢指标明显改变是由SGLT2 抑制剂与骨组织直接结合导致。但有研究表明，与SGLT2 相关的骨骼改变可能是骨骼-矿物质稳态和血糖变化间接导致的，需要进一步研究证实[23]。

2.2 SGLT2 抑制剂对骨代谢的影响机制

SGLT2 抑制剂通过阻断近端小管上皮细胞中的SGLT2，减少钠-葡萄糖转运，增加肾小管上皮细胞内外钠离子的电化学梯度，驱动磷酸盐和钠离子共转运，使磷酸盐在近端小管的重吸收增加[24]。而血清磷酸盐的增加会诱导PTH（parathyroid hormone，PTH）的分泌，进而可能会促进骨吸收[25]。

同时，SGLT2 抑制剂也会降低1，25-二羟维生素D 水平，而1，25-二羟维生素D 水平的降低会导致胃肠道吸收膳食钙的功能减弱，促使PTH 升高[26]。表明SGLT2 抑制剂相关PTH 升高与1，25-二羟维生素D水平降低可能对骨骼健康产生负面影响[27]。有报道显示，卡格列净治疗组可使血清磷酸盐、成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor，FGF23）和PTH 水平升高，1，25-二羟维生素D 水平降低[28]。达格列净治疗后也会导致血清磷酸盐、PTH 和FGF23 升高，但不影响1，25-二羟维生素D 水平[29]。而恩格列净似乎不影响血清中磷酸盐、甲状旁腺素和1，25-二羟维生素D 水平[30]。故血清磷酸盐、PTH、FGF23 的变化机制可能与骨折风险有一定的关系。

2.3 不同SGLT2 抑制剂对骨折风险的影响

2.3.1 卡格列净 CANVAS 试验和荟萃分析都表明卡格列净治疗组有导致骨折增加的风险。9 项随机对照试验的荟萃分析显示，与安慰剂、格列美脲或西格列汀比较，卡格列净的骨折风险显著增加[26]。CANVAS试验表明，与安慰剂组比较，卡格列净（100 mg/d 或300 mg/d）治疗组骨折风险有所增加，骨折的不良事件也高于安慰剂组（4.0%vs.2.6%）[31]。在开始治疗12 周后观察到骨折风险增加，故临床用药中应考虑骨折风险的因素。在后续研究中，Watts 等[32]进行的9 项安慰剂与对照荟萃研究也与以上结果相符。

然而近期卡格列净与建立糖尿病肾病临床评估试验却表明，卡格列净没有增加骨折发生率，随机接受卡格列净治疗与接受安慰剂治疗的患者骨折率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）[33]。

2.3.2 达格列净 目前达格列净对骨折的影响暂未完全明确。17 160 例2 型糖尿病患者研究的DECLARE试验中，没有发现骨折发生率的增加与达格列净的使用有关[13]。最近在达格列净预防心衰试验中平均1.8 年的随访研究中也未发现增加骨折的风险[34]。

Kohan 等[35]报道，在达格列净治疗的252 例糖尿病合并中度肾损害患者的小型安慰剂对照试验中，首次提出骨折发生率增加，治疗组中有13 例患者出现骨折，而安慰剂治疗的患者没有发生骨折。这两项研究不一致可能与肾脏指标基线水平以及研究人群基数有关。

2.3.3 恩格列净 在EMPA-REG 心血管结果试验的分析中，根据剂量的不同，使用恩格列净的治疗组骨折发生率为3.7%～3.9%，而安慰剂组为3.9%，故不能表明使用恩格列净治疗会发生更高的骨折风险[12]。此后也有一篇关于恩格列净对2 型糖尿病患者的综合安全性及耐受性分析报道称，恩格列净10 mg 或25 mg治疗组与安慰剂组比较骨折风险相似[36]。综上，未发现恩格列净与骨折风险之间存在明显关系。

目前关于卡格列净、达格列净、恩格列净三者之间对骨影响研究结果存在差异，对于各个药物研究中也存在争议。卡格列净仅在CANVAS 研究中提示骨折风险增加，但其他研究包括真实世界研究均显示卡格列净不导致2 型糖尿病患者的骨折风险提升。其研究不一致可能是因为CANVAS 研究基线年龄高、糖尿病病史时间长，糖化血红蛋白高，肾小球滤过率低等基线数据有关，或者与入组试验方案，试验入组人群等其他因素有关。而达格列净的研究不一致可能与其研究人群基数、肾脏指标基线都有关。卡格列净、达格列净、恩格列净对1，25-二羟维生素D、PTH 和FGF23 影响的不同也可能是对骨代谢骨折风险影响程度不同所致。

3 小结与展望

本文回顾了糖尿病致骨代谢异常的机制与SGLT2抑制剂对骨密度、骨折风险、骨代谢的影响。关于SGLT2 抑制剂是否会增加骨折风险，至今尚未得到确切的证实，但是在应用SGLT2 抑制剂这类药物时应该全面评估患者骨折的发生风险，明确结论之前，在肾功损害、高骨折风险人群中应谨慎使用。当下的研究仍存在不足，如SGLT2 抑制剂对骨骼影响的机制尚不明确；SGLT2 抑制剂在骨中直接表达的证据不足，诱发骨折的机制也尚不明晰；另外，骨折风险研究中涉及要素差异较大。未来需要进一步扩大样本量的同时进行更多的大型荟萃分析或大规模的临床试验，为SGLT2 抑制剂对糖尿病的骨质影响提供更有力的循证医学证据。