李丹凤 ，宋光耀

(1.华北理工大学研究生学院，河北 唐山 063000；2.河北省人民医院内分泌科，河北 石家庄 050000)

0 引言

糖尿病是一组由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。据国际糖尿病联盟(IDF)统计，2045年全球将有约6.93亿糖尿病患者[1]，而其中90%-95%为2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)。而目前传统的降糖药存在增重、增加低血糖、加大心血管疾病等风险。因此，T2DM的治疗亟需引入更有效的降糖药物。近年来，新型降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2i)备受关注，其中，卡格列净是2013被美国食品药品监督管理局(FDA)批准的全球首个上市的SGLT2i[2]，研究发现，其在临床剂量下还可部分抑制肠道中的钠-葡萄糖协同转蛋白 1(Sodium-glucose co-transporter 1，SGLT1)[3]，具有双重抑制作用，展现出独特的降糖优势。本文就其作用机制、对T2DM的有效性和安全性的临床研究进展进行综述。

1 作用机制

葡萄糖需借助钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLTs)才能通过细胞膜上的脂质双分子层，其中，SGLT1、SGLT2最为重要。SGLT2主要分布在肾脏近曲小管，负责肾脏近曲小管约90%的葡萄糖的重吸收；SGLT1主要分布在小肠刷状缘和肾脏近曲小管，主要负责肠腔中葡萄糖和半乳糖的转运吸收，以及肾近曲小管未被SGLT2重吸的10%的葡萄糖的重吸收[4]。在健康人体内，每天约有180g葡萄糖由肾脏滤过，由于存在SGLT1和SGLT2共同的重吸收作用，使得尿糖几乎为零。而在T2DM患者体内，肾脏SGLT2表达上调，肾脏重吸收葡萄糖增加[5]；另外，T2DM患者肠道SGLT1也过量表达，肠道吸收葡萄糖增多[6]，使T2DM患者体内持续存在高糖状态。

在缺少SGLT2的小鼠体内，SGLT1会重新吸收70%的由肾脏滤过的葡萄糖，而同时缺少SGLT1和SGLT2的小鼠的尿糖排泄量明显高于仅缺少SGLT2的小鼠。与仅缺少SGLT2的小鼠相比，同时缺少SGLT1和SGLT2的小鼠的血糖控制得更好[7]。Rieg等[8]也认为，当SGLT2i完全抑制SGLT2时，SGLT1介导的葡萄糖重吸收会增加。这些数据表明，在T2DM患者中，将部分肾脏SGLT2抑制作用与肠道SGLT1抑制作用结合可能比单独抑制SGLT2更能使T2DM患者益。虽然在SGLT1基因缺陷的人体内会发生葡萄糖-果糖吸收障碍，然而患者通过饮食调节能耐受，并不会引起胃肠道不适[9]。

卡格列净作为SGLT1/SGLT2双重抑制剂，可通过主要抑制肾脏SGLT2增加尿糖排泄，部分抑制肠道SGLT1延缓肠道葡萄糖吸收，减入促排，双重降糖。

2 临床有效性

2.1 有效降低血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)

2.1.1 单药治疗

Stenlöf等[10]进行的Ⅲ期临床试验发现，卡格列净组的HbA1c、空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖(2h PPG)较基线均显著降低。Merton等[11]等进行的荟萃分析也发现，使用卡格列净治疗的患者中更大比例的患者在第26周时HbA1c减少≥0.5%。

2.1.2 联合治疗

Leiter等[12]研究发现，与基线相比，卡格列净100 mg、300 mg联合二甲双胍治疗104周后，HbA1C分别降低了0.65%，0.74%。Yale等[13]进行的回顾性分析发现，同时接受卡格列净治疗患者的HbA1c、FPG持续降低，且与基线HbA1c、糖尿病持续时间、磺酰脲类药物剂量等无关。Inagaki等[14]研究发现，卡格列净联合胰岛素治疗可改善单纯胰岛素治疗时血糖控制不佳的日本T2DM患者的血糖水平，且在治疗过程中HbA1c和FPG均显著降低。

上述研究结果均证实，卡格列净无论是单药治疗还是联合治疗，均可有效改善T2DM患者的血糖和HbA1c水平，临床疗效显著。

2.2 降低肾糖阈

肾糖阈指血糖升高导致出现尿糖时的最低血糖浓度，正常人群为160-190 mg/dL。当血糖超出肾糖阈时，则出现糖尿。T2DM患者的肾糖阈显著提高，而卡格列净可调低T2DM患者病理性升高的肾糖阈，增加尿糖排泄。而且，当血糖水平低于4.44 mmol/L时，卡格列净增加尿糖排泄的能力明显减弱，使得尿糖排泄减少，肾糖阈不会降低到低血糖水平，不会增加T2DM患者发生低血糖的风险[15]。

2.3 升高血浆胰高血糖素样肽-1(GLP-1)

餐前服用卡格列净可使T2DM患者血浆GLP-1的水平升高[16]，导致该结果的原因可能是与健康受试者相比，T2DM患者肠道对葡萄糖的吸收增强[6]，卡格列净通过部分抑制小肠上部的SGLT1使大量的葡萄糖移至小肠下部，导致L细胞更强地促进GLP-1分泌。Osonoi等[17]也发现，在没有阿卡波糖的情况下，卡格列净治疗会增加T2DM患者餐后血浆GLP-1水平，这表明与α-葡萄糖苷酶抑制剂一样，卡格列净可能通过延迟肠道中葡萄糖的吸收而上调GLP-1的分泌，从而间接使T2DM患者获益。

2.4 心血管益处

T2DM是心血管疾病(CVD)主要的危险因素，而CVD是T2DM患者的主要死因。CVD的易患因素如肥胖、高血压、血脂异常等在T2DM患者中普遍存在。

Cefalu等[18]发现，卡格列净治疗52周后体重减轻3.8 kg，且体重减轻主要是脂肪组织的减少。另外，Davies等[19]研究表明，服用卡格列净降低了体重，体重指数，腰围，血压和甘油三酯(TG)水平，并导致高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量增加，但同时使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)含量升高。而因服用SGLT2i导致的LDL-C升高并不会增加T2DM患者动脉粥样硬化的风险[20]。另外，CANVAS研究[21]表明，卡格列净组MACE风险减少14%、次要终点(心力衰竭住院)风险减少33%，证实卡格列净使T2DM患者心血管获益。以4401 例合并慢性肾脏疾病(CKD)的T2DM患者为研究对象的CREDENCE 研究[22]，也证实卡格列净可以显著降低合并CKD的T2DM患者心血管事件的发生率。

2.5 肾脏益处

糖尿病肾病(DN)是T2DM微血管并发症之一，而DN又是导致终末期肾病 (ESRD) 和T2DM患者死亡的主要原因之一[23]。

血清尿酸(SUA)是DN发生的重要预测因子[24]，高尿酸血症可增加T2DM患者DN发生的风险。Kutoh等[25]研究表明，卡格列净治疗后，SUA呈下降趋势，且SUA降低是因卡格列净增加尿糖排泄的同时增加尿酸排泄所致，而不是内源性生成的减少。蛋白尿不仅是肾功能损害的结果，还是导致肾功能损害加重的原因，而卡格列净可使T2DM患者的尿微量白蛋白量减少[26]。CANVAS研究[21]结果提示，卡格列净可持续降低蛋白尿，延缓蛋白尿进展。另外，CREDENCE研究[22]也证实卡格列净肾脏获益，其中，卡格列净组患者的主要终点事件发生率降低30%，肾脏相关的复合终点降低34%，蛋白尿风险降低31%。

3 不良反应

目前发现关于卡格列净较常见的不良反应是生殖器真菌感染、渗透性利尿-血容量减少相关的不良事件，这些不良反应常为轻中度的，很少导致停药。而其他不良反应，如低血糖、糖尿病酮症酸中毒等发生率较低[27]。

3.1 较常见的不良反应

3.1.1 生殖器感染

卡格列净可抑制肾脏SGLT2，导致大量葡萄糖从尿液中排出，致使生殖器局部葡萄糖的浓度增加，发生感染的几率也因此增加。Leiter等[12]的研究结果认为，使用卡格列净治疗的男性和女性生殖器霉菌感染的发生率均高于格列美脲组。但通常卡格列净引起的感染多是轻中度的，经抗感染治疗有效，很少导致药物停用。而对于合并重度肥胖、不良的卫生习惯、免疫力低下等危险因素的患者，发生严重感染，如Fournier坏疽的风险增加[28]，因此，应避免使用。

3.1.2 渗透性利尿-血容量减少相关的不良事件

卡格列净通过增加尿糖排泄来降糖的机制，可导致轻度的渗透性利尿，这也可能引起短暂的血容量减少。渗透性利尿相关的不良事件包括口干、口渴、尿急、尿频、多尿等，血容量减少相关的不良事件表现为脱水、直立性低血压、位置性眩晕等，多发生于老年人。Forst等[29]研究表明，卡格列净组渗透性利尿相关的不良事件发生率较高；而各组的血容量减少相关的不良事件的发生率较低。与格列美脲相比，卡格列净组渗透性利尿相关的不良事件发生率较高，而各组血容量减少相关的不良事件发生率相似[12]。但通常以上这些不良反应均不会导致治疗中断，采取合理的对应措施，症状即可缓解。

3.2 较罕见的不良反应

3.2.1 低血糖

卡格列净通过非胰岛素依赖的机制来降糖，不会刺激胰岛细胞分泌胰岛素，是一种非常安全的降糖药。而Qiu等[30]研究发现，当卡格列净与低血糖背景相关的降糖药物(胰岛素、磺酰脲类、格列奈类)联用时，卡格列净组的低血糖的发生率较高。但总体而言，无论和卡格列净联用的降糖药物的背景如何，所有低血糖事件的严重程度均为轻度，很少发生严重的低血糖事件。

3.2.2 糖尿病酮症酸中毒（DKA）

一项涉及17596例T2DM患者的研究表明[31]，使用卡格列净和安慰剂治疗的患者DKA发生率较低，仅报道了12例DKA的严重不良事件和相关事件。CANVAS研究[21]结果显示，在卡格列净组和安慰剂组也仅观察到少数DKA事件，没有发现服用卡格列净的患者DKA风险增加的证据。另外，值得注意的是，卡格列净导致的DKA血糖通常为非典型的轻微升高，临床易误诊。

3.2.3 骨折

2015FDA曾发布卡格列净与骨折风险增加有关的警告。CANVAS研究[21]也确实发现卡格列净组患者所有骨折发生率高于安慰剂组，但这种风险增加的结果在CANVAS和CANVAS-R组存在异质性，而目前尚没有证据能清楚地解释异质性的原因，在CANVAS中观察到的关联很可能是一个偶然的发现[32]。Watts等[33]认为是可能是卡格列净引起的血容量减少相关的不良事件(例如晕厥)导致跌倒风险增加所致，即骨折风险增加可能是由跌倒引起的，但卡格列净增加骨折风险的确切机制尚不清楚。

3.2.4 截肢

CANVAS研究[21]显示，卡格列净组患者截肢发生率更高。Li等[34]进行的一项RCT也发现，与其他降糖药相比，卡格列净组截肢发生率增加。Misher等[35]认为，在目前可用的SGLT2i中，卡格列净与下肢截肢风险增加的关联最大。但由于目前数据有限，在这些项目中，下肢截肢风险的增加是由于不同的试验人群或方案设计，还是偶然因素造成的，目前还不清楚。虽然在美国 FDA 批准的最新版卡格列净说明书中删除了截肢风险，但对患者进行相关风险教育是非常必要的。

4 小结

卡格列净作为SGLT1/SGLT2双重抑制剂，在双重降糖的同时，还可通过减重、降压、调脂等使心肾获益，且其常见不良反应较少且相对可控，治疗T2DM的疗效肯定。然而，由于上市时间尚短，卡格列净与骨折、截肢等风险的之间关联及发生机制仍需要进一步研究来阐明。另外，卡格列净可部分抑制肠道SGLT1，长期应用胃肠道是否能耐受也需进一步证实。因此，长期应用卡格列净的安全性仍需警惕，未来仍需进行更多关于其有效性及安全性的临床研究。