熊亚群，周仕海，肖幸华，罗平

1.中南大学湘雅医院，湖南 长沙 410008；2.湘雅常德医院，湖南 常德 415000；3.贵航贵阳医院，贵州 贵阳 550001

1 病历资料

女，17 岁，体重45.4 kg，因“皮肤紫癜、腹痛20 余天”于2021 年6 月18 日入中南大学湘雅医院（以下简称我院）儿科。患者2019 年9 月无明显诱因初次出现“胃肠型过敏性紫癜”，使用甲泼尼龙及白蛋白治疗好转出院，出院后3 个月左右复发，使用地塞米松冲击治疗5 d 后续贯泼尼松片治疗6 周，此后病情稳定1 年余。本次入院前20余天，患者又逐渐出现足部及双下肢紫癜，伴有剧烈腹痛、出血，于5 月18 日至6 月10 日在我院消化内科住院治疗，住院期间胃肠镜检查示：胃窦炎，肠壁广泛水肿，回肠末端、十二指肠降部多发溃疡，符合紫癜样改变，给予甲泼尼龙（500 mg/d）静脉冲击3 d 后续贯泼尼松片50 mg/d 口服维持，出院后泼尼松未减量情况下症状缓解不足1 周，再次出现剧烈腹痛、解黑便，伴紫癜，转至我院儿科门诊就诊，门诊检查大便隐血为阳性，遂以“过敏性紫癜”及“消化道出血”收治至我院儿科。患者个人史、家族史无特殊，否认个人及家族精神病史，否认食物、药物过敏史。

患者入院体温36.8 ℃，脉搏56 次/min，呼吸20 次/min，血压98/66 mm Hg，发育正常，营养差，精神差，精神行为无异常，查体合作，自主体位，心肺无明显异常，腹部压痛明显，双侧下肢踝关节处及足背部可见对称性红色点状暗红色紫癜，无凹陷性水肿。入院腹部CT 显示：回肠盆腔段肠壁仍水肿增厚。实验室检查血常规：白细胞计数12.0×109/L，血小板计数205×109/L，中性粒细胞计数10.7×109/L，血沉13.0 mm/h，C 反应蛋白（CRP）12.1 mg/L，大便隐血试验阳性，尿常规隐血2+，无蛋白尿，白蛋白33.2 g/L，余肝肾功能指标未见明显异常，免疫球蛋白A 未见升高。临床初始用药选用地塞米松20 mg/d（马鞍山丰原制药有限公司，批号：210301-1）静脉输注抗炎抗免疫，辅以阿托品注射液、注射用泮托拉唑钠、美沙拉秦缓释颗粒治疗过敏性紫癜引起的消化道症状，同时予以禁食3 d 静脉营养支持促进肠道功能恢复。治疗5 d 后患者双下肢皮疹逐渐消退，腹痛症状未见明显缓解，复查白细胞、CRP 降至正常，大便隐血仍为阳性，尿常规隐血3+。医师建议加用其他免疫抑制剂或血液灌流联合治疗，家属予以拒绝。为缓解患者临床症状，继续使用大剂量地塞米松继续治疗5 d，复查大便隐血转为弱阳性，尿常规隐血转为阴性，患者的腹痛症状逐渐好转，但出现乏力，情绪低落、莫名哭泣，伴有睡眠障碍。考虑患者可能为地塞米松引起的中枢兴奋入睡困难，或因久病不愈治疗花费等因素导致心理压力过大，遂于6 月28 日下调地塞米松用量至15 mg/d，心理评估结果为中度强迫抑郁，予加用舍曲林片抗焦虑抑郁、阿普唑仑片改善睡眠。此后2 d 患者乏力、情绪低落、莫名哭泣、睡眠障碍等症状较前进一步加重，患者腹痛反复出现，仍有解黑便，复查大便隐血为阳性。7 月1 日经与家属多次沟通后加用利妥昔单抗注射液600 mg 静脉滴注联合治疗，进一步减少地塞米松剂量至10 mg/d。患者当天白天情绪不佳、睡眠少，夜间第一次出现躁狂发作，表现为被害妄想、大喊大叫，一过性不认人等，持续约半小时，予以咪达唑仑镇静后安静入睡。此后3 d 患者未再出现腹痛，精神障碍进一步加重，白天夜间均有突然出现大喊大叫，躁动不安，意识不清，攻击行为，自残倾向，难以沟通安抚，每次持续10～30 min 后能自行安静。安静时表情淡漠，懒语，对外界无反应。在此期间对患者进行生命体征监护，血常规、血压、血糖、电解质、血气分析等均无明显异常，自身免疫性脑炎抗体检测及头部磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）检查结果无异常。7 月5日复查大便隐血转为阴性，血常规基本正常、白蛋白33.9 g/L，肝肾功能指标基本正常，停用地塞米松，改为泼尼松片（30 mg/d）口服，第二次加用利妥昔单抗600 mg 静脉滴注巩固治疗。7 月5 日夜间至7 月6 日患者未再出现躁狂发作，安静时表情较前丰富，但对外界反应仍较差，转入精神专科医院继续治疗。

1 个月后回访，患者出院后使用舍曲林片（100 mg，1 次/d）、奥氮平片（10 mg，1 次/d）及艾司唑仑片（2 mg，每晚1 次）联合治疗，8 d 后患者精神症状明显好转，20 d 后完全好转出院。患者未再出现腹痛发作，泼尼松片已由30 mg/次，每天1次逐渐减量至每次8 mg，隔日1 次。

2 讨论

2.1 地塞米松与精神障碍不良反应的关联性评价

患者诊断为过敏性紫癜，表现为双下肢皮肤紫癜，伴剧烈腹痛及消化道出血。指南推荐［1-3］使用糖皮质激素治疗可较快缓解急性过敏性紫癜的胃肠道症状，缩短腹痛持续时间。本例中使用地塞米松的治疗，一方面是根据2013 年《儿童过敏性紫癜循证诊治建议》［1］对于消化道症状较重者推荐可使用静脉使用地塞米松0.3 mg·kg-1·d-1后续贯口服糖皮质激素治疗2～4 周；另一方面是考虑2019 年患者第二次复发后使用地塞米松治疗病情稳定一年余，本次发病使用甲泼尼龙治疗一周内复发。

说明书及文献报道［4-5］地塞米松致精神障碍的可能性大。在本病例中地塞米松与精神障碍的出现与转归存在合理的时间相关性。患者住院期间持续使用大剂量地塞米松静脉输注抗炎抗免疫治疗，逐渐出现情绪低落，莫名哭泣、睡眠障碍等症状，且呈逐渐加重，2 周后患者出现躁狂发作，意识不清等严重精神障碍，停用地塞米松后出院转至精神专科医院，经抗精神病药物治疗，患者精神障碍在20 d 内逐渐恢复至完全正常。可疑并用药品为利妥昔单抗，其说明书提示联用其他免疫抑制剂时罕见进行性多灶性白质脑病，但患者头部MRI 未见异常，在使用利妥昔单抗前已有情绪低落、抑郁、睡眠障碍症状的进行性加重，因此利妥昔单抗的相关性可基本排除。此外，患者无精神病史及相关家族史，在患者出现精神症状时血压、血糖、电解质、血气分析等无明显异常，无疾病进展累及大脑典型临床表现，免疫性脑炎抗体检测及头颅MRI 检查未见异常，经抗精神病药物治疗后完全恢复正常，疾病进展累及大脑的可能性亦可排除。综上，地塞米松与精神障碍不良反应的关联性评价为很可能。

2.2 糖皮质激素导致精神障碍的机制及影响因素

糖皮质激素导致精神障碍的机制目前尚不明确。文献报道［6］比较契合实际的理论是“糖皮质激素级联”机制假说，包括（1）非基因机制：在数秒到数分钟迅速发生，为糖皮质激素对中枢神经递质受体的直接调节所致；（2）基因机制：可在几分钟到几小时或几天之内发生，是糖皮质激素通过调节基因表达、改变蛋白质合成发挥作用；（3）神经毒性机制：出现时间取决于暴露的浓度和治疗持续时间，是糖皮质激素对树突轴突及海马神经元等的可逆或永久性作用。

以上机制假说提示精神障碍的发生与治疗时间具有不确定性，可能与给药剂量相关。波士顿药物监测计划报告［7］对667 例接受糖皮质激素治疗患者的回顾性研究发现，泼尼松导致的精神症状在＞80 mg/d 组、41～80 mg/d 组及＜40 mg/d 组发生率分别为18.6%、4.6%、1.3%，王育琴等［8］在严重急性呼吸综合征（Severe Acute Respiratory Syndromes，SARS）患者的≥320 mg/d 及＜320 mg/d 甲泼尼龙治疗剂量组发生率分别为29.3%及17.2%，证实糖皮质激素的剂量是患者发生精神障碍的危险因素。英国医学研究委员会对1 600 名患有急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia，ALL）儿童的随机对照试验中地塞米松组与等效剂量泼尼松组精神行为异常发生率分别为6%和1%［9］，国内钟古华等［10］对560 名糖皮质激素治疗免疫性疾病患者的研究中发现地塞米松组精神症状发生率最高，达30.5%，证实使用地塞米松的患者发生精神障碍的风险更高。另外，在系统性红斑狼疮患者的前瞻性队列研究［11］中发现合并低白蛋白血症可能是发生糖皮质激素诱导性精神障碍的危险因素。本病例患者合并了以上提及的三个危险因素——高剂量、长疗程治疗方案，选用激素品种为地塞米松，合并白蛋白偏低（持续＜35 g/L），因此其发生精神障碍不良反应的概率大。

2.3 糖皮质激素导致精神障碍的对症治疗药物及预后

对于糖皮质激素导致精神障碍处理应加强观察，早期识别，发现精神障碍后可停用、减量、换用其他短效糖皮质激素，对合并的低蛋白血症予以纠正，严重精神障碍的患者需使用对症药物治疗。目前糖皮质激素导致的精神障碍药物治疗暂无相关指南推荐，大都来自一些成功的个案或病例系统报道。综述相关报道得出以下治疗建议：第一，糖皮质激素导致的精神障碍可选择的对症治疗药物包括非典型抗精神病药物如利培酮、奥氮平、阿立哌唑，典型抗精神病药物如氟哌啶醇、氯丙嗪，心境稳定药物如丙戊酸钠、拉莫三嗪，抗躁狂药物如碳酸锂，抗抑郁药物如氟西汀、舍曲林，文拉法辛，苯二氮卓类镇静催眠药物如地西泮等［5,12］；第二，碳酸锂可治疗或预防类固醇引起的精神症状，由于药物可能的不良反应，不作一线推荐，且不建议应用于儿童［13］；第三，三环类抗抑郁药如多塞平、丙咪嗪、阿米替林有报告指出可能会加重精神病症状及躁狂发作，应在该类患者中避免使用［13-14］；第四，奥氮平、利培酮等非典型抗精神病药较少引起肌张力障碍反应和锥体外系症状，通常被推荐为一线治疗［14］，对于合并高脂血症的患者可选择对体重和代谢影响更小的非典型抗精神病药阿立哌唑［15］。

糖皮质激素所致严重精神障碍经抗精神病药物治疗后通常预后良好。国外文献报道糖皮质激素导致的谵妄常在停药或减量后的几天内恢复，精神病症状常在1 周后恢复，而抑郁、躁狂或混合型情感障碍常在停药6 周内可恢复［16］。本例患者表现为妄想、躁狂、抑郁的混合型精神障碍，使用了舍曲林、奥氮平及艾司唑仑三药联合治疗方案，停药20 d 患者即完全恢复，除对躁狂发作期间行为不能回忆，无明显遗留不良反应。

3 结论

糖皮质激素导致的精神障碍并不罕见，我们应提高警惕，增强认识，加强用药宣教与监护。药师须掌握及时正确处置反应的方法，切实帮助临床解决问题，避免延长患者住院时间，甚至降低患者生活质量。