李晓玲，吴玉泓，郝民琦，宋婉玲，许晨璐，王佳华

(甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000)

许多恶性肿瘤的发生是在慢性炎症基础上逐步发展而来的。溃疡性结肠炎作为一种慢性非特异性炎性疾病，属结肠炎中的其中一种，由于其病因不明，所以对其研究较多。若结肠炎症长期得不到控制，炎症会朝着癌变的方向发展。因此，若想有效的预防结肠发生恶变，降低结肠癌的发生率，控制结肠炎-癌转化进程是非常关键的。而肿瘤微环境在结肠炎-癌转化过程中起着重要的作用。基于中医药防治结肠炎-癌转化的有效性及肿瘤微环境在结肠炎癌变中的作用，探讨中医药通过调控肿瘤微环境中的炎性微环境，对延缓肠炎-癌转化进程、防治结肠癌前病变具有重要意义。

1 结肠炎-癌转化

1.1 研究背景

慢性结肠炎(chroniccolitis)是一种慢性、反复发作的病因尚未明确的肠道疾病，该病多发于结肠、乙状结肠、直肠等，以腹痛、腹泻、里急后重、黏液性便或便秘交替出现等为主要临床表现，若症状持续难解，易发生节段性肠麻痹，从而引起结肠狭窄、肠梗阻、肠穿孔，肠癌变等，严重威胁患者的生命[1]。临床上一般分为两大类，即特异性结肠炎和非特异性结肠炎[2]。而溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)属慢性非特异性结肠炎，其发病原因不明，诊断治疗较难，其研究也得到了学术界广泛关注。有研究表明持续性的UC容易导致结肠炎相关的癌症发生[3]。流行病学研究显示，慢性非可控性肠道炎症是结肠癌发生发展的重要因素，30%的UC可发展为结肠癌，其死亡率>50%。所以炎症被称为恶性肿瘤的第六大生物学特征之一[4]。在影响疾病发展的众多因素中，疾病的持续时间、严重程度、结直肠癌家族史或伴有原发性硬化性胆管炎等都是UC患者癌变的高危因素[5]。由于炎症削弱了胃肠道器官的功能，导致腹部疼痛、持续性腹泻、痉挛、体重减轻、直肠出血和疲劳等，机体缺乏免疫力而增加了患结肠癌的风险[6]。中医学一般认为UC属于“肠澼” “滞下” “泄泻”“久痢”“便血”等范畴。根据UC及结肠炎相关结肠癌前病变的临床表现特点，将结肠炎并发的癌变归属于“久毒痢”诊断范畴。

1.2 炎-癌转化发病分子机制——基因不稳定性

UC作为结肠癌前状态之一，其发生癌变可能是在一定遗传因素作用下，炎症组织发生异型增生，逐渐发展为癌变，这种从炎症-不典型增生-癌的进展过程即为结肠炎-癌转化过程[7]。有研究证实炎-癌转化是癌前病变继续恶变的核心机制[8]。若结肠仅短时间处于炎症状态，肠上皮细胞出于对炎症损伤的保护反应，而出现肠上皮细胞不断增殖，适度的增殖有助于肠黏膜的修复，但是若这种炎症持续长时间存在，肠黏膜不断发生损伤修复，肠上皮细胞过度增殖，基因发生突变就会导致炎症性肠病发生恶变。对于结肠炎-癌转化分子机制的相关研究认为，原癌基因的过度激活和抑癌基因的表达降低甚至失活在结肠癌变中起着重要作用。原癌基因编码的蛋白可促进细胞增殖、分化，抑制细胞凋亡的作用，其过度表达可使细胞发生恶性增殖、转移；抑癌基因在肿瘤细胞中表达下降甚至失活，从而促使肿瘤的恶性增殖[9]。然而，参与癌变过程的癌基因的激活是由相关信号通路的激活而引发的。有研究发现，IL-6 /STAT3信号通路是溃疡性结肠炎癌变的主要途径[10]。可见，结肠炎-癌转化的发生与某些基因的不稳定激活和失活有关，基因不稳定导致疾病发生，同时，疾病发生以后，与疾病相关的基因表达也随之发生改变。

1.3 病理变化

作为肠道性疾病，研究多注重对肠道病理形态学的观察。在结肠炎-癌转化中，结肠主要病理表现有炎性细胞的浸润和结肠隐窝结构的改变，有时也会出现糜烂性的黏膜、溃疡和肉芽增生等[11]。在许多关于结肠炎-癌转化的实验研究中发现[12-13]，结肠炎癌变动物模型建立以后，常通过病理切片观察肠黏膜病理组织情况，判断模型建立成功与否，可见对肠黏膜的病理损伤观察对结肠炎-癌转化研究的重要性。张保静等[14]的实验研究中，对模型组溃疡性结肠炎癌变小鼠的结肠组织进行病理观察发现，光镜下黏膜上皮脱落，溃疡多而且大，腺体萎缩，高级别上皮内瘤变，部分癌变。透射电镜下观察到上皮细胞大小不等，排列紊乱；细胞核浆比例增大，核上移；胞核不规则，可见明显核仁；细胞内线粒体、高尔基体、核糖体大量增生，线粒体局灶可见明显扩张、肿胀。因此，对结肠炎-癌化过程中结肠组织病理形态的动态变化进行观察，有助于进一步深入探究其演变过程。

2 肿瘤微环境

2.1 肿瘤微环境概述

肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)是一个适合肿瘤生存的细胞环境，它不仅包括肿瘤细胞本身，是肿瘤赖以生存的土壤，更包括其四周的免疫、炎性等各种细胞及附近区域内的细胞间质、微血管等生物分子。肿瘤炎性微环境则是其中的重要组成部分[15]。有学者将肿瘤细胞和肿瘤微环境分别比喻为“种子”和“土壤”[16]。这个比喻暗示着肿瘤细胞和肿瘤微环境是一种相互依存的关系。肿瘤细胞可通过分泌细胞因子，改变其原有的生存环境，使环境变的更有利于其增殖。而肿瘤微环境又可通过促进免疫抑制、免疫逃逸，促使肿瘤细胞不断增殖存活。肿瘤微环境的两个核心特征是慢性炎症反应和免疫抑制[17]。所以，炎症因子的调控和免疫抑制信号的参与在肿瘤微环境中发挥着重要作用。在炎-癌转化过程中，肿瘤微环境下的炎症和免疫的关系处于此消彼长的动态转化中。在肿瘤发展过程中，免疫由强变弱，而炎症则由弱变盛[18]。

2.2 肿瘤微环境在结肠炎-癌转化中的作用

在结肠炎-癌转化过程的肿瘤微环境中，炎症微环境是其中的重要组成部分，此外，还有肠道菌群微环境、缺氧微环境等[19]。但与结肠炎-癌转化密切相关的当属炎性微环境。肿瘤炎性微环境是引起肿瘤发生的慢性炎症通过释放炎性介质，创造出适合肿瘤细胞增殖的环境，使细胞由于过度增殖而引发癌变[20]。长期炎性微环境刺激下，由于免疫浸润释放许多细胞因子及一些化学因子，从而加重炎症反应，促进细胞增殖、分化，抑制细胞凋亡，最终可能诱发结肠癌变的发生[21]。慢性炎症营造的炎性微环境与炎-癌转化密切相关。炎性微环境中存有的大量炎性介质可召集炎性细胞，使炎症持续存在。炎性微环境持续存在时，会诱导正常细胞发生细胞增殖，使细胞基因发生突变，最终导致癌变的发生[20]。可以说，炎性微环境为细胞创造了有利于肿瘤生存和发展的适宜环境，从而使细胞发生癌变，炎症疾病进一步恶化转化为癌症。炎性微环境与癌变细胞之间相互依存、相互促进，炎性微环境促进细胞癌变，癌变细胞又会加重炎性微环境中的炎症反应，使得炎症持续存在。炎性微环境主要通过炎性反应调控机体异常免疫、促进新生微血管形成以及诱导干细胞增殖分化等影响肿瘤的发生发展。炎性微环境对机体免疫反应的影响主要体现在诱导免疫抑制与免疫逃逸上。异常免疫抑制与免疫逃逸是肿瘤组织浸润基础，也是促进复发转移的重要因素[22]。所以，结肠炎-癌转化是结肠慢性炎症长期存在导致大量炎性细胞因子及活性介质充斥于组织微环境中，引发DNA损坏、基因组不稳定等致使癌基因过表达及抑癌基因失活，最终诱发癌变的过程。

3 炎-癌转化中医病机——脾虚湿热

结肠炎-癌转化过程是一个病机逐渐演变的动态过程，其基本病位在肠腑，与脾胃关系密切。在整个炎-癌转变过程中涵盖的病机可归结为脾虚不健、湿热蕴结肠道所致。

脾为后天之本，主运化水谷精微，是人体气血生化之源。脾气健运，水谷精微得以正常运化，人体气血充足，正气较盛，尚可抵御外邪。脾胃虚弱时，水谷精微失于运化，气血生化乏源，人体正气不足，无力抗邪，易诱发疾病。《素问·刺法论》曰：“正气存内，邪不可干。”张仲景早有“四季脾旺不受邪”之说。 在炎-癌转化过程中，若因饮食不节、劳累过度、情志失调等导致脾胃受损，使水湿运化不利，气血生化无权，肠道失于濡养，肠道黏膜屏障保护功能下降，致使炎症持续存在，结肠黏膜不断损伤修复，促发结肠癌变。又《素问·厥论》言：“脾主为胃行其津液者也”，若脾失健运，水谷精微失于运化，则水湿聚集，阻滞肠道。吴瑭《温病条辨》云：“在人身湿郁本身阳气，久而生热也”，此说明湿邪久郁化热，易形成湿热之邪而致病。湿热之邪蕴结肠道，阻碍气机，大肠传导失常，进而出现腹泻、下痢赤白脓血等临床表现。《素问·痹论》谓：“饮食自倍，脾胃自伤”，明·皇甫中《明医指掌·痢疾》云：“痢之作也，非一朝一夕之故……盖平素饮食不节，将息失宜，油腻生冷恣供口腹，醉之以酒……以致气血俱伤，饮食停积，湿热熏蒸，化为秽浊……脏不受病而病其腑，故大肠受之”，结肠炎-癌变继续发展下去，蕴结于肠腑的湿热之邪会逐渐转化为热毒、瘀血，会使病情逐渐恶化[23]。亦有很多学者认为炎-癌后期，接近肿瘤阶段，湿热之邪是与痰瘀癌毒交结共同治病。如李傅林等人认为结肠炎-癌转化中的病机属于脾胃虚弱、湿热瘀毒蕴结肠道所致[24]。然而炎-癌进展过程中，要发展为癌，这中间是有一定时间的。当炎-癌转化接近末期时，瘀毒在其中的作用更加明显，可以说瘀毒是处于癌前病变的结直肠最终形成癌的重要环节，几近处于癌前病变终末、接近癌症的阶段。在炎-癌演变过程中脾虚湿热是发展为瘀毒进而使得结肠癌前病变转化为癌的基础。关于以脾虚湿热作为结肠炎-癌转化主要病机的论述有很多。李卫东等[25]认为脾虚湿热是炎性肠癌的主要病机。樊雅莉等[26]认为脾胃虚弱为结肠癌前病变的发病之本。严小军等[23]认为湿热阻滞肠道为其致病之标。王晓戎等[27]认为湿热蕴结证是肠癌实证的主要证型。在有关炎性肠病的中医证型研究中，发现脾虚湿热位居前列[28]。

总之，结肠炎-癌转化过程的病机是本虚标实，虚实夹杂的。其虚是以脾气虚为主，其实是以湿热之邪浸渍肠道为主。对炎-癌转化病机的分析可为辨证论治提供思路，使法有所依，方随所证。

4 脾虚湿热与肿瘤微环境的关系

在炎-癌转化过程中，细胞所处的肿瘤微环境处于动态变化中，肿瘤细胞与肿瘤微环境之间的依存关系、免疫与炎症的消长转化关系等，与中医正邪相争过程类似，这算是从动态演变角度将炎-癌转化中正虚邪实的中医病机与现代医学肿瘤微环境融合起来认识疾病。在探索中医证与肿瘤微环境的关系研究中发现，慢性炎症常存在脾虚证，脾虚患者往往存在免疫抑制，慢性炎症和免疫作为肿瘤微环境的主要特征，故研究者认为脾虚是肿瘤微环境形成的关键病机[29]。刘毅等[30]认为肿瘤炎性微环境的本质与中医学中脾虚的概念相契合。然而肿瘤的发生和转移与肿瘤生存的内外环境有着密切的关系，中医证型可以明确指出肿瘤患者疾病发展过程中不同阶段的病理情况，故肿瘤微环境与中医证型之间存在显著的相关性[29]。而在炎-癌转化过程中，脾虚为本，湿热在脾虚基础上发展而来，故脾虚湿热在肿瘤炎性微环境中具有重要作用[4,31]。实际上，机体出现某些证必然有引发该证一系列症状和体征的物质基础，它们存在于各组织器官中，正是因为脏腑组织器官发生了改变，以此作为物质基础，从而产生中医各种证候。中医证候的本质应该是整体功能的反映，中医的“证”涉及西医多系统[29]。因此，研究证的本质，有望为中医肿瘤的辨证论治提供依据。所以将炎-癌转化脾虚湿热之病机与肿瘤微环境联系起来，为中医在辨证论治指导下，运用中医药以辨治证候为目的而变相的调整了肿瘤微环境，进而为炎-癌转化的治疗提供思路。

5 中医药通过免疫调节调控肿瘤微环境延缓炎-癌转化

肿瘤微环境促进癌变发生中的作用机制主要包括抑制免疫细胞、孕育肿瘤干细胞、诱生新生血管等[32]。在结肠炎-癌转化进程中，基因的突变和不稳定性是由于机体免疫监视功能的降低，因而肿瘤在“至虚之处”停留繁衍而郁化“结毒”。肿瘤微环境乃“最虚之处，便是容邪之所”，促使肿瘤细胞的增殖与恶化[33]。故本文从免疫调节角度，就中医药在干预肿瘤微环境中的免疫反应来探索中医药在炎-癌转化中对免疫功能调节的药理作用。肿瘤的最终形成，与肿瘤细胞生长的微环境密不可分，这与中医学中的“天人相应”不谋而合，《灵枢·邪客》曰：“此人与天地相应者也”。人具有主观能动性，以适应外界自然环境，这与肿瘤细胞生长需要适宜微环境是一样的。因此，若能通过改变肿瘤微环境，使原本适合肿瘤生存的环境变成不宜其居的环境是否可以达到防治肿瘤的目的呢？对于结肠炎-癌转化的治疗，现代医学多以手术和药物治疗为主，虽然在一定程度上能够缓解疾病，但未能做到对疾病进行提早预防性的治疗，并且手术治疗存在一定风险，术后易复发，药物治疗易使患者出现耐药性，且副作用大[34]。此外，现代医学对该病的治疗集中在肿瘤细胞本身，并未对肿瘤生长的微环境进行改善。而中医治疗的主要优势在于通过扶正祛邪改善机体自身内环境，使机体自身产生对肿瘤细胞的抵抗力，不仅对肿瘤本身进行控制，同时还对其生存环境进行调控。有研究显示，中医药可通过改善肿瘤免疫抑制、增强患者免疫功能、重塑肿瘤微环境(改善炎性微环境、抑制肿瘤血管生成、抑制细胞外基质降解、改善机体酸性和缺氧环境)抵御肿瘤疾病[35-36]。由于结肠炎-癌转化的中医病机属脾虚湿热，依证立法，当以健脾清热除湿为治法。结合中医证候与肿瘤微环境之间的关系以及中医治疗善调内环境这一优势入手，通过运用一些健脾清热除湿之品，进而改善肿瘤微环境，相应的减轻免疫抑制，提高免疫功能，提高抵御外邪的能力，减少炎性因子的刺激，延缓炎-癌转化进程。

5.1 健脾类中药调控肿瘤微环境

现代免疫学研究认为，中医学中认为的“脾”不管是生理特点还是生理功能，都有免疫学内涵，解剖学上作为器官存在的脾实质是人体最大的淋巴网状内皮系统，这与机体免疫机制有相似之处[37]。所以，脾与免疫功能密切相关。脾胃为后天之本，气血生化之源，人体正气充足，抵御外邪能力增强。所谓“正气存内，邪不可干”。但是当脾胃功能受损，气血生化乏源，正气不足，易受邪气侵袭。因此，健脾对于提高机体免疫功能有着重要作用。有研究表明，扶正固本中药可通过激活人体免疫细胞的功能和抗氧化功能来改善肿瘤免疫抑制微环境[38]。中医药益气健脾的中药有很多，其中白术、黄芪、茯苓等更是在肿瘤微环境中的免疫功能上起着调控作用。如陆婷婷等[39]表示，黄芪多糖具有增强机体免疫功能，通过靶向调控肿瘤微环境的细胞、细胞因子及细胞外基质，抑制肿瘤微环境的炎症反应，诱导细胞凋亡以及逆转化疗耐药性，达到抗肿瘤效果。邱根全和向小庆等[40-41]研究表明白术既能降低凋亡抑制基因的表达，亦可以激活机体的免疫细胞功能从而达到抗肿瘤的目的。邓晓霞等[42]研究发现，黄芪可以提高机体免疫能力，将其用于肿瘤患者，效果颇佳。此外，还有邱波等[43]研究显示，黄芪可使机体产生抗肿瘤细胞因子IL-12、TNF，从而发挥抑瘤作用延长生命。吴科锐等[44]发现，中药茯苓所含的茯苓多糖、三萜类化合物，均有显著的增强免疫力作用。

5.2 清热除湿类中药调控肿瘤微环境

脾胃湿热证存在一定的免疫调节功能紊乱，免疫功能处于抑制或亢进的状态，是细胞因子介导了脾胃湿热证机体内的炎症反应[45-46]。有研究显示，清热解毒、化痰祛湿中药在一些抗肿瘤的治疗中，可干预肿瘤微环境而起到抗肿瘤效果[36]。清热解毒、化痰除湿是治疗消化道肿瘤的基本治法[47]。黄芩作为清热燥湿的代表性中药，其在防治结肠癌变的研究中记载较多。如邹颖等[48]研究发现黄芩汤可以改善湿热型溃疡性结肠炎的炎症反应，缓解湿热型溃疡性结肠炎大鼠症状，调节 Th1 /Th2 细胞平衡。还有近期的实验研究表明[49-50]，不同浓度的黄芩素以及黄芩茎叶总黄酮对CD8+T和CD4+T细胞的细胞因子有不同程度的表达上调，在体内对T淋巴细胞的活化具有较强的作用，具有免疫调节作用。此外，马爱团等[51]研究者发现，黄芩多糖能激活并提高小鼠非特异性免疫反应，对小鼠的体液免疫有增强作用。以肿瘤微环境作为切入点，进一步深入探索炎-癌转化的中医病机，将为肿瘤从肿瘤微环境的辨证论治的治疗提供新靶标。

6 结语与展望

肿瘤微环境为肿瘤细胞提供了适合其生存的环境，而中医证型是由机体内外环境的改变产生一系列证候后通过辨证而产生的。中医药治疗疾病，在改善证候的同时，还能调整机体内环境的平衡与稳态，激发机体自身内环境来防治疾病。中医辨证论治目的在于改善机体自身内环境，从而实现对免疫功能的调节，间接达到防治癌变的效果。在炎-癌转化过程中，其发病病机以脾虚湿热为主，因此选用健脾清热除湿的中药进行对证治疗，不仅可以改善临床症状，还能调控肿瘤微环境，增强机体自身免疫功能。导师吴玉泓教授经过长期临床实践经验发现，葛花解酲汤对于溃疡性结肠炎相关癌变有着很好的治疗效果，尤其是饮酒而伤脾胃者。但是目前关于葛花解酲汤或是其他中药复方对于结肠炎-癌转化治疗的报道较少，在中药复方防治结肠癌前病变方面还需深入开展临床观察类研究或设计一些科研实验研究，进一步验证其治疗效果。此外，中医证的本质与肿瘤微环境之间是否存在其他特殊的联系，这还需要学者们继续深入探讨。但是从中医辨证论治角度，再结合肿瘤微环境的中医调控，在分析炎-癌转化中医病机基础上，将中医与现代医学相融合将会为炎-癌转化提供新的靶向治疗，同时也是实现中医药向现代化逐渐迈进的重要一步。