周珍慧，马秀伟，李秋平

(解放军总医院第七医学中心儿科医学部 a.超早产NICU科，b.出生缺陷防控关键技术国家工程实验室，c.儿童器官功能衰竭北京市重点实验室，d.神经发育科，北京 100700)

Prader-Willi综合征(Prader-Willi syndrome，PWS)又称肌张力低下-智力障碍-性腺发育滞后-肥胖综合征、小胖威利综合征，系染色体印迹基因缺陷造成转录基因表达异常，进而导致复杂行为和发育表型的遗传性疾病[1]。大部分PWS为散发病例，发病率为1/30 000～1/10 000[2]，其发病机制包括:①父源性染色体15q11～13区域缺失(占65%～75%)；②母源性单亲二倍体(占20%～30%)；③印迹缺陷(占1%～3%)；④父系染色体易位(占0.1%)[3]。PWS的临床表现因年龄不同而存在较大差异。新生儿期以严重肌张力低下、吸吮障碍、特征性面容、外阴发育幼稚等为特点。随着年龄的增长，PWS通常表现为肥胖、智力落后、强迫症、易怒、社交功能障碍、性腺发育不良、生长激素缺乏以及脊柱畸形等，而下丘脑功能障碍与PWS的很多表现相关，包括食欲亢进、体温不稳定、睡眠呼吸紊乱、内分泌异常[4]。PWS远期可进展为多系统受累，可累及内分泌、代谢、骨骼、生殖、神经精神系统等，且累及系统的表现形式多样。其中，患者的病态性肥胖以及后期突出的行为和情绪问题、社交功能障碍等给社会和家庭带来沉重负担。目前不同学者从不同角度和方向对PWS受累系统进行了研究，现就儿童PWS的远期并发症表现形式予以综述，以期提高临床医师对PWS的认识。

1 肥胖、内分泌代谢紊乱

肥胖是由能量摄入与能量消耗不平衡所致。在PWS的早期阶段如果不严格限制食物摄入，患儿将出现食欲亢进。随着对PWS自然病史了解的深入，学者已确定7个连续的营养和饮食行为阶段[5]。不同阶段表现形式可能不同：0阶段发生在子宫内，胎儿活动减少和生长受限；1a阶段是指喂养困难和无法正常生长时期(0～<9月龄)；1b阶段为正常饮食、正常发育时期(9～<25月龄)；2a阶段是指儿童体重增加而食欲无明显变化时期(2.1～<4.5岁)，2b阶段表现为食欲亢进和体重增加时期(4.5～<8岁)，第3阶段表现为严重代谢综合征、食欲持续亢进和危及生命的肥胖时期(8岁至成年)；部分患儿在成年期可能会表现出食欲不振、饱腹感，暴饮暴食减少或消失，此为第4阶段[5]。PWS患者超重和肥胖的患病率为82%～98%[6]。目前PWS患者肥胖的可能机制包括下丘脑饱食控制通路中断、调节食物摄入的激素水平改变以及基础代谢率降低[7]，但肥胖的确切机制仍不清楚。

Ghrelin是一种内源性促生长激素释放肽。研究表明，Ghrelin可调节内分泌、刺激食欲、促进体重增长，影响食欲和生长激素分泌，而生长激素水平在PWS中均存在异常，由此推断肥胖的发生涉及Ghrelin水平的失调[6]。Ghrelin有酰化和非酰化两种形式，酰化的生长素释放肽(acylated ghrelin，AG)具有刺激食欲的作用，而非酰化的生长素释放肽(unacylated ghrelin，UAG)是AG功能抑制剂，AG/UAG比值在维持体重平衡中起至关重要的作用。有研究探讨PWS中AG和UAG水平与食欲亢进的关系发现，PWS患者体重过度增加与AG/UAG比值的升高有关[8]。

PWS与下丘脑-垂体激素缺乏症有关[4]。程向登等[9]选取PWS患儿和同期进行健康查体的儿童，检测两组研究对象下丘脑-垂体-靶腺激素的水平及相关代谢指标，结果显示PWS患儿存在生长激素缺乏、糖脂代谢异常，部分PWS患儿表现为中枢性甲状腺功能低下。针对PWS患儿存在甲状腺功能异常，有学者对PWS患儿的下丘脑-垂体-甲状腺功能进行了研究，结果发现促甲状腺激素释放激素-促甲状腺激素轴功能障碍在PWS婴儿期即可存在，故建议在婴儿出生后的头3个月及每年进行甲状腺功能减退症的筛查[6]。有研究报道，PWS患儿中枢肾上腺皮质功能不全的患病率高达60%，尤其多发生于感染相关的应激期间[10]。

总之，PWS发生下丘脑垂体功能异常十分常见，除生长激素缺乏外，部分患儿可能合并有甲状腺功能减退以及中枢性肾上腺皮质功能不全，同时也需要监测患儿的肝肾功能以及血糖、血脂等代谢指标。PWS患儿在内分泌代谢紊乱方面也可能存在多脏器受累。

2 癫痫

PWS患者癫痫的发生率高于普通人群[11]。有学者对142例PWS患者进行研究发现，68%的患者首次癫痫发作发生在2岁前，且癫痫发作相对容易控制，而父源性染色体缺失组与母源性单亲二倍体组癫痫发作次数比较差异无统计学意义，推断癫痫发作频率与PWS基因型无关[12]。但有研究指出，由父源性染色体缺失引起的PWS较由母源性单亲二倍体引起的PWS更易发生癫痫[13]。这可能受患者中枢神经系统内γ-氨基丁酸受体亚基簇的影响，大部分癫痫发作发生在6岁前，但部分患者癫痫发作年龄可推迟到十几岁。

Verrotti等[14]回顾性研究了38例PWS合并癫痫患者发现，最常见的癫痫发作类型为全面性强直阵挛发作，且存在脑部病变者癫痫发作较早，异常脑部病变的存在会影响抗癫痫药物的治疗反应，而无论有无脑部病变，经规范治疗长期随访癫痫发作均有缓解趋势。吴琼等[15]的研究结果与Verrotti等[14]的研究结论类似，并进一步推断遗传类型为父源性染色体15q11～13区域缺失的患儿更易发展为全面性癫痫，PWS合并癫痫患儿对单一抗癫痫药物敏感,控制效果良好。也有学者认为，PWS患者癫痫的发生风险更高，其中大部分患有局灶性癫痫，只有少数患有全面性癫痫[16]。PWS患者的脑电图检查结果显示存在多种脑电波异常，如多灶性和局灶性放电、弥漫性棘波等，可见PWS患者尚无特异性脑电图特征。

PWS患者虽然易发生癫痫，但癫痫发作的表现形式不一，经过规范使用抗癫痫药物后大部分癫痫控制良好。未来需要进行更大样本量的队列研究和荟萃分析以确定PWS患者的癫痫发作类型及与基因型的相关性。

3 行为及情绪问题

PWS是一种神经发育障碍性疾病，患儿可表现出社会适应困难、行为障碍、情绪功能失调等行为和情绪问题。PWS的不良行为包括暴饮暴食、活动少、睡眠不足、抓抠皮肤、强迫症、固执、脾气暴躁、偷窃、情绪波动和破坏性行为等[13]，同时PWS患者还可表现出孤独症谱系障碍的行为[17]。青春期是PWS行为和情绪障碍发生的关键时期[1]。有学者对PWS患者进行神经心理学研究表明，母源性单亲二倍体患者的孤独症症状较父源性染色体15q11～13区域缺失患者显著，表明母体表达的转录基因在孤独症谱系障碍症候群的发病中起重要作用，支持染色体15q11～13上母系印迹基因过表达易患自闭症的预测[18]。除孤独症谱系障碍外，PWS患者还易表现出各种不适应行为，且母源性单亲二倍体患者的自我专注行为、沟通障碍、社交障碍的发生率高于父源性染色体15q11～13区域缺失患者[19]。另有学者指出，母源性单亲二倍体PWS患儿在成年后患精神疾病的风险较高[20]，且体质指数与强迫性行为和高度紧张等情绪呈负相关；与父源性染色体15q11～13区域缺失PWS患者相比，母源性单亲二倍体PWS患者在精神科住院治疗的次数增加了2倍。

为更好地了解患者的精神病理特征，有研究者提出了一种基于认知、情绪和行为问题的PWS精神疾病模型，该模型基于所有PWS患者不同程度的特征和症状定义了4种精神病理学特征：基本型、冲动型、强迫型和精神病型，基因型对基本型和精神病型有影响(父源性染色体15q11～13区域缺失：基本型占70%，精神病型占9%；母源性单亲二倍体：基本型占23%，精神病型占43%)，在性别上男性与冲动型呈正相关[21]。

5-羟色胺是中枢神经系统中的一种重要抑制性神经递质，有研究显示，PWS基因型与脑干5-羟色胺利用率存在关联，母源性单亲二倍体患者脑干5-羟色胺利用率降低[22]，这可能有助于解释情感性精神病在母源性单亲二倍体患者中的患病率更高。

4 骨骼异常

肌肉骨骼异常是PWS的一个普遍特征，包括韧带松弛、脊柱侧凸、下肢异常、髋关节发育不良、骨质疏松以及继发于骨质疏松症的骨折风险增加等。有研究指出，部分肌肉骨骼异常疾病彼此相关，如脊柱侧弯与肢体畸形、后凸畸形、足部畸形或严重肢体畸形等有关[23]。PWS患儿骨骼改变的确切机制尚未明确，可能原因为青春期发育过程中性腺激素分泌不足导致的骨量峰值降低[24]。

PWS患儿表现出两种类型的脊柱侧凸，长节段C型脊柱侧凸通常见于神经肌肉障碍导致张力减退的儿童，另一种类似于特发性脊柱侧凸[25]。PWS幼儿主要表现为长节段C型脊柱侧凸，与体重和体表面积比值较低有关，大龄儿童主要表现为特发性脊柱侧凸[26]。对于PWS患儿应该在幼儿开始独坐后开始筛查，并持续到骨骼发育成熟，建议4岁以下PWS患儿每年行X线片监测[27]。

有学者研究发现，PWS脊柱侧凸的发生率随着年龄的增长而增加，且与是否使用生长激素治疗无关[28]。van Bosse和Butler[27]发现，PWS女性患者脊柱侧凸的发生风险高于男性。另有研究发现，脊柱侧凸的患病率在11～15岁青少年中最高，中位年龄为13岁；就基因型而言，虽然神经和遗传因素在脊柱侧凸中起重要作用，但父源性染色体缺失与母源性单亲二倍体患者脊柱侧凸的发生率比较差异无统计学意义[29]，尚未证明基因型与PWS患儿脊柱侧凸相关。

可见，肌肉骨骼异常见于PWS患儿，且骨骼异常具有多样性，患儿的起病年龄和骨骼异常特征表现不一，其中脊柱侧凸在患儿中较为常见，但骨骼改变的具体机制及骨骼异常与基因型是否有关仍需进一步研究。故建议发生骨骼异常时应积极完善骨骼影像学检查以获取相应的干预措施。

5 睡眠呼吸障碍

PWS患儿的通气控制功能易受到损害，特征性肥胖、肌张力低下、呼吸肌无力以及下丘脑功能障碍等可导致睡眠呼吸障碍，包括过度睡眠、继发性发作性睡病、睡眠结构改变以及睡眠相关呼吸紊乱[30]。PWS患儿的睡眠相关呼吸紊乱包括阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停和低通气综合征[31]。PWS患儿睡眠中呼吸障碍的发生率较高。有研究对PWS患者进行夜间多导睡眠监测发现，其睡眠呼吸暂停的患病率较高，且睡眠呼吸障碍随体质指数的增加而增加，同时PWS患者的快速动眼睡眠潜伏期缩短[32]。此外，由肥胖、肌无力或脊柱侧凸引起的限制性肺病是PWS中与睡眠相关的低氧血症和通气不足的危险因素[33]。

除阻塞性睡眠呼吸暂停发生率高外，PWS患儿的睡眠问题还包括中枢性睡眠呼吸暂停[34]，表现为白天过度嗜睡，短暂性动眼睡眠发作潜伏期较长，夜间睡眠质量差，睡眠结构改变等。其中，年龄<2岁的PWS婴幼儿以中枢性睡眠呼吸暂停居多，而年龄>2岁的PWS患儿以阻塞性睡眠呼吸暂停最常见[30,35]。中枢性睡眠呼吸暂停患病率较高的原因尚不清楚，但其在PWS婴儿中普遍存在，可能与中枢通气控制中心成熟延迟或异常的呼吸暂停阈值有关；2岁以后因PWS患儿开始暴饮暴食以及肥胖等，中枢性睡眠呼吸暂停转变为以阻塞性睡眠呼吸暂停为主的睡眠呼吸紊乱[35]。

PWS患儿在睡眠和清醒时对高碳酸血症和缺氧的反应降低，这将加重任何原因引起的睡眠相关通气不足[33]。睡眠相关呼吸紊乱是PWS患儿常见的并发症，在不同的年龄段所表现出来的睡眠相关呼吸紊乱的表现形式及特点不同，随着肥胖程度的加重患儿更易发生睡眠呼吸暂停，建议积极对PWS患儿特别是伴有睡眠时打鼾的人群进行睡眠呼吸监测，以便及时干预、缓解症状。

6 性腺、发育异常

PWS患儿会出现生殖器发育不全和性腺成熟延迟或不完全，而下丘脑功能障碍是下丘脑-垂体-性腺轴紊乱的主要原因[36]。生殖器异常和青春期发育异常是PWS的常见症状，男性患者可早期发现，但女性患者很难早期发现。亦有罕见的性早熟病例被报道[37]。

PWS的儿童通常有性腺机能减退的体征[38]，患儿出生时普遍存在性腺发育不良。有学者对PWS患儿的临床特征进行分析，发现所有患儿出生时均存在外生殖器发育不全[39]。性腺功能减退导致生殖器功能低下和青春期早期停止是PWS的主要特征，但性腺功能减退的严重程度不同[40]：部分患儿无青春期发育，而有些患儿可能出现性腺发育延迟或停滞，出生时可能会检测到不同程度的生殖器发育不全，女性可能有小阴唇或阴蒂发育不良，男性通常患有单侧或双侧隐睾、阴囊发育不良、小阴茎等。

在青少年男性PWS中，促性腺激素和睾丸激素水平降低，考虑存在原发性腺功能低下[41]。性腺功能减退可能与下丘脑垂体功能低下有关。性腺功能减退症的临床表现存在性别差异，且男性较女性更明显，部分男性患者进入成年期仍无青春期发育的体征[36]。总之，性腺发育不良是PWS患者的重要特征，出生时表现为外生殖器发育不良，随着年龄增长存在不同程度的青春发育延迟或不发育。

7 小 结

PWS是一种遗传性多系统功能障碍性疾病，需正确对待及积极处理。随着精准医学研究的深入、临床诊疗水平的提高以及分子遗传学技术的发展，PWS的早期诊断率明显提高，使PWS早期治疗和改善预后成为可能。对于确诊的PWS患者，建议对饮食进行严格管理，并进行适量的运动，目前生长激素疗法已被证实对PWS有一定的治疗效果，但需密切监测治疗过程中出现的不良反应。未来需继续深入研究，针对不同PWS患者给予相对应、多系统的全面治疗，采用多方面的综合管理，以期改善患者的预后，提高患者的生存质量。