张佳欣，卢 宇，高白冰 (1.大连医科大学，辽宁 大连 116044；.泰州市人民医院内分泌科，江苏 泰州 5300)

过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1(PGC-1)家族包括PGC-1α、PGC-1β以及PGC-1相关共激活剂(PRC)，该家族在调节线粒体功能和能量稳态方面起着关键作用[1]。PGC-1α作为PGC-1家族中参与编码细胞代谢酶、蛋白通路中的重要成员，近期成为医学界新的关注焦点。PGC-1α主要在心肌、骨骼肌、肝脏、棕色脂肪、肾脏和神经系统组织等高能量需求的组织中表达，其表达水平的变化可调控体内多条特定基因的表达通路，参与能量代谢、炎症反应、心血管疾病、神经系统疾病、内分泌疾病等过程。PGC-1α可以与多种核激素受体及非核激素受体结合重塑染色质的空间结构，如过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)、 甲状腺素受体、维生素D受体、糖皮质激素受体、类视黄醇X受体核呼吸因子(NRFs)、雌激素相关受体(ERRs)等，形成转录激活复合体，启动相应的转录过程。

1 PGC-1α与能量代谢

PGC-1α可以作为共转录激活因子参与线粒体的生物合成及代谢途径[2]。PGC-1α本身转录活性较低，需要主要通过Ca2+信号、钙调素依赖性蛋白激酶(CaMKs)、腺苷酸活化的蛋白激酶(AMPK)、周期蛋白依赖性激酶(CDKs)、沉默信息调节因子(SIRTs)等途径介导活化，才能大幅度提高PGC-1α蛋白的转录活性。活化后的PGC-1α可以激活位于下游的转录因子，如NRFs、ERRs及线粒体转录因子A(TFAM)等，促进线粒体进行生物合成代谢，满足机体在各种状态下对能量代谢需求。Halling等[3]发现，PGC-1α表达水平上调有助于脂肪酸氧化、氧化磷酸化及线粒体合成等途径的完成，PGC-1α参与生物活性的调节有多种方式，当机体处于寒冷环境中，棕色脂肪组织和骨骼肌组织中PGC-1α可介导甲状腺素受体转录途径，促进三碘甲状腺原氨酸的转录生成，发挥产热作用。肌管细胞中PGC-1α的表达，可以使解偶联蛋白2 的mRNA表达增加，而使解偶联蛋白1及解偶联蛋白3的 mRNA表达降低[4]，也可以通过影响I型肌纤维基因表达影响适应性产热[5]。此外，PGC-1α还可以通过与多种转录因子，比如核呼吸因子、SPl(stable protein 1)、YYl(Yin and Yang 1)盒等相互作用，促进参与氧化磷酸化途径的多种基因表达，因此PGC-1α能够积极参与机体产热过程并发挥重要作用。

2 PGC-1α与动脉粥样硬化

PGC-1α参与动脉粥样硬化的全过程。在动脉粥样硬化发生的早期，PGC-1α可通过多条途径影响内皮细胞损伤、功能障碍及凋亡。一方面，PGC-1α可以通过介导抗氧化途径抑制氧化应激反应，下调活性氧自由基(ROS) 的过表达，进而减轻由ROS过表达所导致的血管内皮细胞凋亡，维持保护血管壁的完整性。另一方面，PGC-1α可以通过抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α )介导的炎性反应，减少炎性因子的黏附，减轻TNF-α 所致的细胞内及线粒体内ROS升高[6]，进而维持血管壁的完整性。再者，PGC-1α 过表达也可以使内皮细胞中的ROS水平降低。PGC-1α 还可通过影响内皮型一氧化氮合酶基因的表达，增加内皮依赖性血管舒张因子NO的生成及活性，缓解血管舒张功能障碍，延缓动脉硬化发展进程[7]。

PGC-1α高表达还可阻碍血管平滑肌细胞的迁徙及增殖，减少泡沫细胞的生成[8]，干预脂质代谢过程发挥抗动脉粥样硬化作用。在油酸的刺激下PGC-1α在血管平滑肌中高表达，负向调节血管平滑肌细胞的增殖和迁移。PGC-1α可通过阻碍氧化型低密度脂蛋白进入血管壁细胞，进而减轻血管壁发生氧化损伤及炎性反应[9]。在长期的高糖水平下，PGC-1α可通过阻断细胞外信号调节激酶ERK及丝裂原激活的蛋白激酶MPRK途径中的磷酸化过程，阻碍动脉粥样硬化的进展。当血管平滑肌细胞中PGC-1α过表达时可以促进ATP结合转运体A1(ABCA-1)的表达水平，有助于提高逆向转运胆固醇的能力，使血浆中胆固醇的水平下降，延缓动脉粥样硬化的进展。此外，PGC-1α还可以通过调节单核趋化蛋白-1、白细胞介素6等炎性因子达到抗动脉粥样硬化的效果。

3 PGC-1α与心血管疾病

心脏作为机体耗能最多的器官，其能量需求主要来源于线粒体合成ATP维持所需的能量供应。PGC-1α可通过调控线粒体功能，进而影响心肌细胞超微结构损伤，导致心律失常、心肌肥厚及心力衰竭、冠心病等疾病发生发展。心脏发生房颤时心肌细胞主要的电生理变化与细胞内钙超载有关。PGC-1α既能够直接降低心肌细胞内的Ca2+水平，也可以通过抑制线粒体ROS引起的氧化应激反应间接降低细胞内Ca2+水平。PGC-1α通过维持线粒体的正常功能，一方面保护心肌细胞电信号传导通路，另一方面维持离子通道，如钠钾泵、ATP依赖性的钙泵等正常开放，防止细胞内钙超载，有效抑制房颤的发生。在慢性炎性反应方面，PGC-1α可使得TNF-α、干扰素γ、白细胞介素-2、白细胞介素-8及单核细胞趋化蛋白-1等多种炎性因子的表达下降[10]，从而参与到房颤心肌细胞的组织结构重构及电重构。此外，还有研究发现血清PGC-1α水平可作为冠状循环动脉进行旁路系统移植术术后新发房颤的预测因子。

心肌肥厚是心肌细胞对抗病理、生理刺激的一种代偿性反应，当心肌肥厚进入失代偿期则发展为心律失常、心力衰竭甚至死亡。PGC-1α过表达可以通过抑制活化T细胞核因子4 (NFATc4) 基因的表达，延缓心肌肥大发展过程，改善心肌肥厚。在心肌肥厚及心力衰竭动物模型中均观察到PGC-1α 表达下降，且PGC-1α基因敲除后小鼠心脏无法维持正常输出功能，可能成为延缓与年龄有关的冠状动脉粥样硬化的新靶点[11]。在小鼠模型中发现抑制PGC-1α的表达可引起糖脂代谢的关键基因表达降低，进而引起心肌细胞内葡萄糖及油酸酯氧化减少，最终导致心力衰竭，故高表达的PGC-1α可作为心肌肥厚及心力衰竭的重要保护因素。

缺血再灌注损伤是冠心病治疗的一大难题。在大鼠的心肌细胞缺血再灌注损伤模型研究中，PGC-1α可以通过与沉默信息调节因子1 (sirtuin-1，SIRT1)组成SIRT1-PGC-1α轴参与到由miR-138-5p介导的缺血再灌注损伤过程，有效减少由缺血再灌注损伤引起的细胞凋亡。因此，PGC-1α可作为改善心肌缺血再灌注损伤的一个保护性的干预靶点。在冠状动脉粥样硬化的兔实验模型中发现，PGC-1α、SIRT1、PPARγ及脂联素表达水平降低，PGC-1α 与总胆固醇水平、主动脉超氧化物阴离子和TNF-α 表达均呈负相关。PGC-1α 通过调节血管紧张素Ⅱ诱导的血管衰老，可能成为延缓与年龄有关的冠状动脉粥样硬化的新策略[12]。综上，PGC-1α与房颤、心肌肥厚、心力衰竭、冠心病等心血管疾病密切相关，是心血管疾病的重要预测指标及干预靶点。

4 PGC-1α与糖尿病

PGC-1α与糖尿病发生与进展密切相关。PGC-1α的基因多态性与不同人种2型糖尿病发生有关[13]，PGC-1α Gly482Ser 和 Thr528Thr 的GA基因型发生2型糖尿病的风险更高。近年来，人们认识到PGC-1α作为一种主要的代谢调节剂，在胰岛素抵抗和T2DM动物和人的关键代谢组织(如骨骼肌、脂肪组织和肝脏)中表达异常。PGC-1α的表达及活性在不同的组织细胞中对胰岛素调节功能也不尽相同，研究发现，大鼠骨骼肌中PGC-1α的低表达可下调肝脏中肉毒碱棕榈酰基转移酶1(LCPT-1) 、葡萄糖转运子4(GLUT4)等多种糖脂代谢途径关键酶基因的表达，从而影响骨骼肌细胞的糖脂代谢，使胰岛素抵抗增加[14]。在小鼠脂肪组织中PGC-1α 的缺失会导致肝脏胰岛素敏感性降低，出现血液甘油三酯和胆固醇水平升高等全身葡萄糖稳态失调等症状[15]，说明PGC-1α的低表达会促进脂肪及骨骼肌中胰岛素抵抗事件的发生。相反，有研究表明小鼠肝脏细胞中PGC-1α表达及活性的升高会促进肝脏糖异生[16]，说明PGC-1α高表达可能降低胰岛素对肝脏葡萄糖生成的抑制作用，导致肝脏胰岛素抵抗的发生[17]。在2型糖尿病中，肝糖摄取受损和肝糖产生过多是高血糖的部分原因。PGC-1α能够有效的调控肝脏葡萄糖代谢途径，一方面，在禁食状态下PGC-1α能共激活肝细胞核因子-4α (HNF-4α)和叉头转录因子 1( FoxO1)等84种转录因子，从而促进糖异生的转录过程，维持空腹状态血糖平衡；另一方面，餐后胰腺β细胞合成胰岛素能触发PGC-1α磷酸化并抑制其活性，进而促进糖原合成，抑制肝脏糖异生[14]。此外，AMPK/PGC-1α信号通路在调节骨骼肌和肝脏糖脂代谢的过程中也极为重要，目前已有多种治疗糖尿病的中药通过调节AMPK/PGC-1α信号通路来恢复葡萄糖稳态。因此，在特异性组织中调节PGC-1α的表达及活性能够预防和治疗胰岛素抵抗和糖尿病[18]。

5 PGC-1α与卵巢

PGC-1α可通过对线粒体的特殊调节作用，参与卵巢生理及病理过程。PGC-1α对于不同阶段的卵泡发育有不同的作用，PGC-1α的低表达可增强小卵泡的发育，而高表达的PGC-1α能促进 ATP的合成，增强直径>2 mm的大卵泡发育[19]。研究发现，健康卵泡的颗粒细胞内PGC-1α和NRF-1基因表达明显高于闭锁卵泡，主要是因为PGC-1α和NRF-1表达下降会抑制线粒体的正常功能，引起卵泡内的颗粒细胞出现异常的凋亡现象，进而导致卵泡闭锁[20-21]。类似的，卵母颗粒细胞中PGC-1α的低表达也会引起卵泡闭锁，说明PGC-1α对于卵母细胞成熟和胚胎发育有重要作用。PGC-1α能够通过激活孤儿核受体类固醇生成因子(SF-1)的转录途径，参与卵巢相关激素的合成与分泌。过表达的PGC-1α有助于SF-1的表达水平提升，同时也会增强促性腺激素释放激素(GnRH)对LHβ的激活作用[22]。此外，过表达的PGC-1α可抑制p38的激活，使ROS合成减少，有助于减轻肥胖的多囊卵巢综合征患者因氧化应激所造成的伤害。

6 PGC-1α与肿瘤

PGC-1α与多种肿瘤细胞的增殖、生长密切相关。在早幼粒细胞白血病基因(PML)调控下完成乙酰化的PGC-1α可激活PPARa/FAO信号通路，促进乳腺癌细胞的存活和增殖[23]。PGC-1α/ERRα信号通路一方面通过调节Ras1激酶抑制剂(KSR1)基因的表达促进乳腺癌细胞的锚定非依赖生长，另一方面通过调控谷氨酰胺代谢基因的表达促进乳腺癌细胞的转移扩散。PGC-1α / ERRγ在子宫内膜癌细胞中的表达水平与癌症阳性率及恶性程度呈正相关[24]。PGC-1α与雄激素受体结合后，一方面可以直接调控前列腺特异性抗原的转录，另一方面能够间接促进AMPK-PGC-1α 通路为前列腺癌细胞生长提供能量，促进前列腺癌细胞的存活[25]。AMPK/SIRT1/PGC-1α的高表达可明显增加肝癌及胰腺癌细胞的增殖和侵袭转移[26]。总的来说，PGC-1α在大部分研究中表现出促进癌细胞生长的作用，但在少数肿瘤细胞中表达出抗肿瘤的作用。如PGC-1α可在体外抑制卵巢癌细胞增殖，这可能与PGC-1α作用的器官特异性有关，需进一步的研究探明。

综上所述，PGC-1α通过与多种核受体及转录因子、炎症因子的相互作用，参与机体能量代谢，延缓动脉粥样硬化进程，改善心血管疾病，调节糖尿病、卵巢、肿瘤等多种疾病的发生。相信随着研究的不断深入，PGC-1α将会成为多种疾病的重要预测指标及潜在治疗靶点。