蔡雪红， 陈巍， 陈世杰， 段小辉， 杨尽晖

(湖南师范大学附属第一医院 湖南省人民医院肝胆外科，湖南省长沙市 410005)

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)作为消化系统中较为常见的恶性肿瘤之一，其死亡率位居第2位[1]。相关研究发现，微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)与HCC的术后复发及转移密切相关[2-3]。但目前对于MVI的诊断始终停留在术后的病理诊断，术前尚缺乏有效的检测手段。本文就MVI术前检测的意义及方法进行了综述。

1 MVI术前预测及其临床意义

MVI是在显微镜下于内皮细胞衬覆的血管腔内见到的癌细胞巢团，以癌旁门静脉分支为主(含包膜内血管)。多项研究表明，MVI的发生不仅可增加HCC患者术后的早期复发风险，而且可降低HCC患者的远期生存率[4-6]。进一步对MVI行分级的研究发现，MVI的分组级别越高，HCC患者的中位生存期越短[7]。可见，MVI的分组级别与HCC患者的生存率呈反向相关趋势。MVI作为肿瘤侵袭性行为的一种表现形式，其发生发展具有一个缓慢的过程。故若能在MVI的早期阶段行有效的干预措施，阻止其进一步发展成预后更差的大血管侵犯，将极可能有效地改善HCC患者的预后。

2 MVI的术前预测方法

2.1 影像学预测

2.1.1 超声检查 超声作为一种简单且无辐射的HCC常规筛查手段，对于MVI的发生具有一定的鉴别诊断价值。肝脏作为一种具有双重血供特性的器官，其恶性肿瘤的发生主要由肝动脉提供血供。基于此特点，有研究者通过对HCC患者行术前超声造影，并将得到的图像与术后的病理特征进行对比，发现动脉期的不规则增强形式与MVI的发生相对应，而门静脉期的低增强则提示了肿瘤分化程度较低[8]。超声的诊断在较大程度上依赖于操作者的水平，且在检查时容易受到腹部肠气的干扰，因而导致其在临床上预测MVI发生的准确度十分有限。

2.1.2 CT检查 CT是一种常见的鉴别良恶性肿瘤的影像学手段。Chou等[9]通过对比分析102例HCC患者术前CT扫描图像及术后的病理学特征，发现非光滑肿瘤边缘与MVI明显相关，且ROC曲线显示非光滑肿瘤边缘预测MVI的灵敏度及特异度分别可达81.7%、88.1%。另一项Meta分析则显示，当患者的平均年龄>60岁时，肿瘤非光滑性边缘对MVI的诊断优势比可达21.3[10]。陈杰等[11]则通过能谱CT定量计算出HCC动脉期的碘含量，发现MVI阳性组的动脉期碘含量及标准化碘含量均明显高于MVI阴性组(P<0.05)，且进一步绘制ROC曲线发现动脉期标准化碘含量预测MVI的准确度最高，灵敏度及特异度分别可达83.80%、82.10%，在AUC取最大值为0.889时，其临界值为0.222 5。可见，能谱CT为术前无创性评估MVI的发生提供了一个全新且相对准确的影像学方法。

2.1.3 MRI检查 MRI能够清晰地显示病变组织的血流及强化特点，且具有较强的软组织分辨能力。因此，其在术前预测MVI时也表现出较强的优势。陆心雨等[12]发现以钆赛酸二钠作为造影剂在增强MRI中所形成的肝胆期瘤周低信号是MVI发生的独立危险信号，预测MVI发生的灵敏度为64.52%，特异度为91.55%，且进一步将HCC按肿瘤直径分组发现，肝胆期瘤周低信号在直径≤3 cm的HCC中预测MVI发生的特异度最高，可达97.96%。而Li等[13]则通过建立体素内不均一运动的直方图MVI预测模型，发现b的截断值为0.403×10-3mm2/s时，D值的第5百分位数预测MVI的灵敏度及特异度分别可达81%及85%。此外，李旭辉等[14]通过定量分析MRI中的表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)与MVI的关系，发现MVI阳性组的最小ADC值明显低于MVI阴性组，且最小ADC值诊断MVI阳性的AUC值、灵敏度及特异度分别为0.848、80.00%、88.70%。

2.1.4 影像组学 影像组学是一种利用精密的计算机算法从大量的影像特征中挖掘出最有价值的定量影像组学特征，用于疾病的诊断及分类。Feng等[15]通过提取增强MRI中瘤内及瘤周的放射组学特征，并建立基于两者的MVI术前预测模型，发现该模型的AUC值为0.83，灵敏度及特异度分别可达90%、75%。Dong等[16]则通过利用基于超声原始射频信号数据的放射组学分析技术，筛选出11个与MVI高度相关的放射组学特征，并基于以上特征建立了MVI的预测模型，此模型预测MVI的AUC值、灵敏度、特异度、准确度分别可达95.01%、85.71%、100.00%及92.86%。综上可见，影像组学术前预测MVI的准确度明显高于单一影像特征，是一种较为可靠的MVI术前预测方法。

2.2 血清学预测

2.2.1 炎症相关指标 持续性的慢性炎症反应不仅可促进HCC的发生，而且对于肿瘤的微血管浸润也具有正向推动作用。因此，一些炎症相关指标也被纳入了MVI的术前预测研究。中性粒细胞与淋巴细胞比率(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)是一种简单且较为可靠的炎症细胞评分。近期的一项Meta分析结果显示，术前高水平NLR与HCC发生MVI的风险呈正相关，其中12项回顾性队列研究中MVI阳性组术前NLR水平高于MVI阴性组(P<0.001)，3项病例对照研究中高NLR组合并MVI的HCC患者高于低NLR组(P<0.001)[17]。Yu等[18]发现NLR在MVI阳性的HCC患者中显著升高，且多因素分析显示NLR预测MVI的能力强于甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)。而Rungsakulkij等[19]则通过计算血小板与淋巴细胞比率(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)，发现PLR≥102(OR 1.831，P=0.034)是MVI的独立危险因子。然而，目前关于炎症相关指标对MVI的预测研究至今尚少，且两者的内在联系机制尚无清晰定论，从而限制了其在临床上的广泛应用。

2.2.2 肿瘤标志物 研究证实，MVI阳性组的AFP水平明显高于MVI阴性组，且对MVI的独立危险因素log(AFP)做ROC曲线分析，发现其AUC可达0.67，能灵敏地预测MVI[20]。然而，部分HCC患者的AFP水平可保持正常，且在各种恶性和非恶性疾病(例如恶性畸胎瘤、暴发性肝衰竭)中AFP也可升高。另一项研究表明，异常凝血酶原(protein induced by vitamin K absence or antagonist-II，PIVKA-II)不仅对早期肝癌的诊断优于AFP，且PIVKA-II>90 AU/L时可作为MVI的独立预测因子，用于诊断MVI时灵敏度及特异度分别可达70%和63%[21]。虽然，目前血清AFP及PIVKA-II水平升高对MVI的预测价值得到了广泛认可，但关于两者最佳临界值的选择目前尚无统一标准。

2.3 基因及相关蛋白预测

MVI作为肿瘤恶性生物学行为的一种表现形式，其发生发展与机体自身的基因遗传学改变密不可分。研究表明，在肿瘤发生发展过程中起重要调节作用的FoxM1及KIAA0101基因，不仅参与肿瘤的侵袭及转移，而且在MVI阳性的HCC患者中呈高表达状态[22]。Zhang等[23]研究发现，蛋白精氨酸甲基转移酶1的高表达也与MVI的发生显著相关。此外，Yu等[24]发现MVI阴性患者的抗热休克蛋白抗体滴度明显低于MVI阳性患者，而抗烯醇化酶1抗体滴度明显高于MVI阳性患者，且两者用于预测MVI时的灵敏度均高于80%，但特异度却较低。虽然基因及蛋白检测对MVI的发生具有一定预测价值，但由于其价格昂贵且操作技术困难，目前尚未在临床上广泛使用。

2.4 模型预测

目前，单一指标用于术前预测MVI时仍存在灵敏度或特异度低的缺陷。因此，研究者旨在通过建立多指标的联合预测模型来提高预测MVI的准确度。邓家仲等[25]通过建立MVI列线图预测模型，发现模型组及验证组的一致性指数分别为0.785、0.824，且进一步行ROC曲线分析得到该模型预测MVI的灵敏度为86%，特异度为61%，预测效能较为良好。何涛等[26]通过建立联合PIVKA-II及增强CT的预测模型，发现该模型预测MVI的灵敏度、特异度及AUC值分别可达90.0%、74.7%和0.856，其预测能力明显高于单一危险因素预测MVI。Ryu等[27]则通过建立基于肿瘤直径、AFP、PIVKA-II及非光滑肿瘤边缘等4个变量的临床评分系统来预测MVI，该系统将评分分为1、2、3、4分等4个等级，结果显示MVI发生率与评分的等级呈正相关，其中4分所对应的MVI发生率为100%。可见，通过建立预测模型来提高MVI术前诊断的可靠性，是未来肝癌领域的重要研究方向。

3 展 望

综上所述，MVI作为HCC患者预后不良的重要危险因素，目前仍缺乏十分精确的术前诊断指标。血清学、影像学及基因学指标与MVI发生的内在联系机制目前尚不清楚，且缺乏高质量的理论证据支持。现阶段对于MVI的术前预测主要为单一机构的研究，且缺乏大样本及多中心研究的验证。因此，未来仍需进行更多前瞻性大样本的临床基础研究来提高术前预测MVI的准确度，为MVI阳性的HCC患者制定个体化的治疗方案提供有效依据。