陈婷，黄安斌

(华中科技大学同济医学院附属协和医院，湖北 武汉 430000)

特发性炎症性肌病(IIM)是一组以慢性非化脓性肌肉炎症病变为特点的系统性自身免疫性疾病，主要临床表现为肌痛、对称性四肢近端肌肉无力，可累及呼吸、循环、免疫等多个系统，亚急性起病，女性多见。多发性肌炎(PM)与皮肌炎(DM)是IIM中最常见的临床类型。间质性肺炎(ILD)是肌炎最重要的全身并发症，病情进展快，对激素治疗不敏感，病死率高，这与患者生活质量下降和预后不良密切相关。因此，DM/PM相关的ILD(DM/PM-ILD)的最佳管理在临床实践中对临床医生有重要意义。目前缺乏评估最佳治疗方案的临床研究，其证据基础主要来自观察性研究和病例报告。在临床实践中，DM/PM-ILD的管理需要认真评估疾病的严重程度和临床亚型，包括ILD形式(急性、亚急性、慢性)，因为它们之间临床表型存在很大的异质性。近年来，治疗IIM-ILD的常用药物有了新的进展，最近研究强调了肌炎特异性自身抗体(MSA)的重要性，尤其是抗黑素瘤分化相关基因5(MDA5)和抗氨酰基tRNA合成酶(ARS)抗体，针对不同的自身抗体可选择不同的治疗策略。因此本文对近几年DM/PM-ILD的治疗作归纳总结，以期对临床提供参考。

1 IIM-ILD治疗现状及进展

IIM-ILD的治疗目前并没有明确的共识指南。无论患者肺间质化的分型如何，主要采用抗炎和(或)免疫抑制剂及抗纤维化治疗，糖皮质激素(GC)或GC加免疫抑制剂被认为是PM/DM-ILD治疗的基石。

1.1 糖皮质激素

口服泼尼松片1 mg·kg-1·d-1或静脉滴注甲基泼尼松(每日1 000 mg，连续3～5 d)是DM/PM-ILD的一线治疗方案。Shimojima等[1]报道，急性DM/PM-ILD患者只接受GC治疗，与联合用药组(GC+免疫抑制剂)相比，病死率与不良反应发生率较高，故临床上建议采用GC联合免疫抑制剂治疗急性DM/PM-ILD。对于慢性DM/PM-ILD患者，需要长期治疗，而长期使用GC的耐受性差、易复发，加用免疫抑制剂是很常见的。Go等[2]给予47 例DM-ILD患者GC治疗，试验组(16 例)2周内加用环孢素A(CsA)，对照组(31 例)则在5个月后加用。结果显示，试验组患者病死率更低。因此，早期加用免疫抑制剂对患者的预后与生存率有重要意义，患者一旦确诊为DM/PM-ILD，需尽快加用免疫抑制剂。

1.2 免疫抑制剂

关于钙调磷酸酶抑制剂(CNI)、环磷酰胺(CYC)、霉酚酸脂(MMF)及硫唑嘌呤(AZA)等治疗PM/DM-ILD，主要是回顾性研究或病例报告。CsA和他克莫司(TAC)是针对T细胞活化的钙调神经磷酸酶抑制剂。TAC是第二代CNI，与CsA相比，其抑制T细胞活化的能力高100倍。同时，TAC的血药浓度更稳定，剂量更容易调整，所以临床上更倾向于使用TAC。研究[2]表明，TAC对CsA或CYC方案耐药的DM/PM-ILD患者也是有效的。Sharma等[3]评估了美国的DM/PM-ILD患者队列，并报告72%对常规治疗(GC+AZA或MMF)无效的患者，接受TAC后肌肉力量和ILD有所改善。

Fujisawa等[4]最近开展了一项前瞻性研究，对58 例DM/PM-ILD患者分别采用GC+TAC和GC+CsA治疗，比较了两组疗效。52周无进展生存率分别为87%和71%，这表明GC+TAC可能优于GC+CsA。另外，服用TAC的DM/PM-ILD患者需要进行血药浓度监测，应维持在5～20 ng/mL。

当肌炎较为严重，特别是全身器官如肺和心脏受累，标准的免疫抑制剂和静脉注射免疫球蛋白(IVIG)不能控制病情时，CYC可作为治疗升级。CYC主要用于治疗重症或难治性DM/PM-ILD，但长期使用存在膀胱癌风险，所以通常在使用6个月后换成其他免疫抑制剂，如AZA或MMF。环磷酰胺静脉注射(IVCY)优于口服，可减少药物累积和降低不良反应风险。Tsuji等[5]最近报道了一项单臂临床试验，以评估三联疗法(GC，CNI和IVCY)对抗MDA5抗体阳性的DM(aMDA5-DM)相关ILD患者的有效性和安全性。结果显示，与常规治疗(大剂量GC和基于临床状况恶化逐步加用免疫抑制剂)的历史对照组(33%)相比，免疫抑制方案组的12个月生存率(85%)有所提高。aMDA5-DM的患者巨细胞病毒、卡氏肺孢子虫感染风险较高，是三联疗法主要的临床问题，应考虑积极预防。

MMF自20世纪90年代以来一直用于预防急性同种异体移植排斥反应，近几年在自身免疫性疾病相关肺间质病变得到了越来越多的关注和使用。最近的一项回顾性研究评估了AZA和MMF对110 例IIM-ILD患者的疗效，显示两者对肺功能与激素逐渐减量作用相似[6]。值得注意的是，AZA的不良事件多于MMF(33.3%和13.6%)，其中1 例患者由于不良反应从AZA转为MMF。在治疗其他炎症性疾病(例如全身性硬化症)方面，与AZA相比，MMF具有更好的耐受性。因此MMF是一种有效、耐受性良好且不良反应少的免疫抑制剂。

1.3 生物制剂

1.3.1 利妥昔单抗

利妥昔单抗(RTX)是针对B细胞并导致B细胞耗竭的人鼠嵌合型的抗CD20单克隆抗体。一些研究[7-9]证明了RTX在DM/PM-ILD治疗中的效果，特别是抗ARS抗体的患者。抗ARS抗体的患者可表现出相似的临床特征，包括ILD、关节炎、雷诺现象和技工手，被称为抗合成酶综合征(ASS)。Doyle等[6]回顾性分析了接受RTX治疗的25 例复发或进行性ASS-ILD患者，采用RTX治疗后，大多数患者随访1年和3年后，其肺部CT和肺功能均达到稳定或改善。此外，最近的回顾性研究也证明了RTX在aMDA5-DM相关ILD患者中的有效性。Ge等[8]回顾性分析11 例aMDA5-DM相关ILD患者，包括8 例快速进展型间质性肺病(RPILD)患者，发现8 例患者接受RTX治疗后肺功能和高分辨CT(HRCT)改善，同时CD4+T淋巴细胞增加，血清铁蛋白降低。ILD的改善时间通常是RTX给药后1～3个月。此外，发现低剂量组(每周100 mg，共4周)的疗效与常规剂量(分别于第1天、半个月后静脉注射375 mg/m2)相当，但是感染风险比常规剂量组低至少50%，因此，从这个角度出发，建议对aMDA5-DM患者进行低剂量RTX治疗。此外，已经进行了一项前瞻性随机对照试验，比较了RTX和CYC作为结缔组织病相关ILD(CTD-ILD)的一线治疗的疗效(RECITAL研究)[9]，发现RTX可能用于治疗难治性和快速进展型ILD患者。

1.3.2 托法替尼

托法替尼(TOF)是一种非选择性的Janus激酶抑制剂，可阻断多种细胞因子信号传导，快速阻止细胞因子风暴，最早用于治疗类风湿关节炎。RPILD的特征是多种细胞因子的过度产生，尤其是aMDA5抗体患者。常规的免疫抑制疗法不足以阻止ILD的快速进展，可通过干扰JAK依赖性信号传导途径减少并发症。新出现的数据支持[10-12]在aMDA5-DM相关ILD患者中使用TOF。Kurasawa等[10]给予5 例预后不良且对免疫抑制疗法无反应的aMDA5-DM相关ILD患者TOF(每日10 mg)治疗，TOF组患者的呼吸困难症状改善优于对照组，生存率明显高于对照组，但治疗过程中出现了严重的病毒感染，这表明TOF可能是治疗难治性aMDA5-DM相关ILD的潜在候选药物。上海交通大学医学院附属仁济医院一项单中心、前瞻性研究[13]评估了TOF对aMDA5-DM相关ILD患者的治疗效果，纳入50 例DM-ILD患者，其中18 例接受了GC与TOF联合治疗，其6个月生存率明显高于对照组(100%和78%)，肺功能、HRCT表现也有显著改善。在肺功能严重失代偿之前，早期使用JAK抑制剂可能有效。Conca等[14]描述了一名抗Jo-1(+)，抗MDA5(-)RPILD的女性患者在接受常规免疫抑制方案、血液灌流及IVIG后，仍出现严重的呼吸窘迫，加用TOF后，呼吸功能和影像学特征发生了戏剧性变化，证实Janus激酶信号传导途径与RPILD的发病机制密切相关，而与自身抗原无关。

1.3.3 巴利昔单抗

巴利昔单抗是抗IL-2Rα的人-鼠嵌合单克隆抗体。IL-2Rα很少在未刺激的淋巴细胞上表达，但是在自身免疫性疾病中却有所增加。IL-2Rα被认为与DM的活动有关，强调了活化的淋巴细胞在疾病发病机制中的作用。因此，靶向IL-2Rα可能是激素难治性DM相关RPILD新的治疗方法。Zou等[15]报告了4 例aMDA5-DM相关ILD患者，即使在三联治疗中仍进展为RPILD，加入巴利昔单抗(每次20 mg，一周1次，共2次)治疗后，其中3 例对巴利昔单抗的进一步治疗有反应，HRCT评分、血清铁蛋白、肺功能均好转，而1 例患者死亡。表明，靶向活化的淋巴细胞治疗可有效控制DM相关RPILD。目前，巴利昔单抗在IIM-ILD中的研究比较有限，需要进一步研究。

1.4 静脉注射免疫球蛋白

静脉注射免疫球蛋白可迅速提高患者血液中的IgG水平，增强机体的抗感染能力和免疫调节功能。然而，由于其用于DM/PM-ILD患者的治疗效果相对有限，治疗成本过高，且存在血液传播性疾病风险等，所以禁止将其用于一线治疗或长期治疗，只作为其他药物治疗无效时的抢救用药。Huapaya等[16]回顾性分析了17 例急性DM/PM-ILD患者，其中14 例为难治性，给予IVIG方案(0.4 g·kg-1·d-1，每月连续5 d，共6个月)，随着时间的推移，患者的用力肺活量、一氧化碳弥散量明显提升，GC逐渐减量，表明难治性DM/PM-ILD患者对IVIG有反应。因此，IVIG在某些情况下可能是难治性DM/PM-ILD的有效抢救疗法。

1.5 血浆置换

血浆置换(PE)是一种通过大量去除致病性物质(例如循环抗体、细胞因子和免疫复合物)来治疗各种疾病的治疗方法，已被公认为是难治性或严重自身免疫性疾病的治疗选择。最近的回顾性研究[17]证明PE有望成为aMDA5-DM相关RPILD的有效辅助治疗方法。Abe等[17]回顾了10 例对强化免疫抑制治疗无效的aMDA5-DM相关RPILD患者，有6 例接受了PE(PE组)，4 例未接受(非PE组)，PE组1年生存率明显高于非PE组(100%和25%)。Shirakashi等[18]回顾性分析了接受强化免疫抑制治疗的38 例aMDA5-DM相关RPILD患者，有13 例进展为低氧血症，其中8 例接受了PE，5 例(63%)存活，而5 例未经PE治疗的患者死亡。由于在aMDA5-DM相关ILD中已有血浆置换引起的急性肺损伤的报道，因此应谨慎使用[19]。所以，在有急性肺损伤风险的情况下，我们应该仔细评估患者接受PE治疗的安全性。

1.6 抗纤维化剂

根据多个随机对照试验的结果，吡非尼酮(PFD)和尼达尼布两种抗纤维化药物已成为全球特发性肺纤维化(IPF)患者的金标准治疗方法。尽管目前CTD-ILD的临床试验证据很少，但仍推测抗纤维化药物似乎对难治性CTD-ILD患者有效。

1.6.1 吡非尼酮

PFD是一种新型的口服抗纤维化药物，通过调节或抑制某些因子，抑制成纤维细胞的生物学活性，减少细胞增殖和基质胶原合成。除具有抗纤维化特性外，PFD还有显著的抗炎作用。Li等[20]在中国开展的一项小型的前瞻性研究中，30 例DM-RPILD患者给予PFD加常规免疫抑制治疗，并同时回顾性选择27 例未经PFD治疗的患者作为对照组，发现PFD联合治疗组的病死率更低(36.7%和51.9%)。此外，亚组分析表明，PFD治疗对急性ILD患者的生存率(疾病持续时间<3个月)没有影响；而对亚急性ILD患者(病程3～6个月)，PFD组有更高的生存率(90.0%和44.4%)。推测亚急性ILD患者比急性ILD患者更有可能从PFD治疗中获益。值得注意的是，PFD在慢性IPF中发挥治疗作用需要数周至3个月。在急性肺损伤阶段，PFD起效慢，这与PFD无法降低急性IPF恶化风险的结果一致。目前仍需要更大的、随机对照的、前瞻性的临床试验来验证结果。PFD相关的最常见的不良反应包括疲劳、胃肠道症状、皮疹等，通常是轻度或中度的，剂量减少或停药后可迅速恢复。

1.6.2 尼达尼布

尼达尼布是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肺纤维化。之前对IPF、硬皮病相关ILD、类风湿性关节炎相关ILD、过敏性肺炎和矽肺等纤维化ILD表现的动物模型进行研究发现，无论何种触发因素，尼达尼布都具有抗纤维化作用[21]。Nakashima等[22]报道了1 例抗EJ抗体阳性的皮肌炎患者，在上半年出现了急性ILD复发，给予强化免疫治疗后，第13天开始使用尼达尼布(每日200 mg)作为序贯治疗。出院后随访3个月，ILD未复发。此外，最近我国一项针对IIM-ILD的回顾性研究表明，使用尼达尼布治疗的患者生存率更高，而RPILD的发生率较低[23]。这些研究支持在IIM-ILD急性期中加用尼达尼布，尤其是抗EJ抗体阳性的患者。复发是皮质类固醇迅速减量的一个主要问题，因此，我们认为，将尼达尼布与皮质类固醇和免疫抑制剂联合用药有可能预防ILD复发。使用尼达尼布时，最常见的不良反应是肝毒性和各种胃肠道反应，可能需要及早终止治疗。建议使用低初始剂量(每日200 mg)的尼达尼布来避免因不良反应而提前终止治疗。

1.7 肺移植

在IIM-ILD患者中，很少有肺移植病例报道。实际上，1995年—2015年全世界所有肺移植患者中不到1%是CTD-ILD患者[24]。研究[25]表明，这些患者移植后结局与非CTD患者无明显差异，因此可以将CTD患者视为肺移植候选者。在最近的病例报告中，Huang等[26]报道了经所有免疫抑制治疗无效并开始移植前体外膜氧合(ECMO)支持的4 例患者，最终在双侧肺移植后至少存活了12个月。对于那些虽然采取了免疫抑制和机械通气支持，但仍因缺氧而进一步恶化的患者而言，肺移植是唯一挽救生命的措施。移植后，用GC，MMF和TAC进行维持治疗，既适合移植抗排斥反应，也适合自身免疫性ILD。

2 针对不同抗体的治疗策略

近年来一批新的肌炎自身抗体被陆续发现，其与不同的临床表型相关，作为疾病诊断和预后标志物的价值受到关注，对于初始治疗方案的选择也有积极意义。

2.1 抗MDA5抗体阳性IIM-ILD

抗MDA5抗体是目前公认的新型肌炎特异性自身抗体(MSAs)，与临床无肌病性皮肌炎(CADM)有关。研究[26]报道，抗MDA5抗体阳性的DM患者常合并ILD和RPILD，往往治疗困难，病死率高。目前已达成共识，即从开始就采用三联疗法，但6个月病死率仍高达50%。此外，TOF联合GC最近已被证明是aMDA5-DM相关RPILD早期的有效治疗方法。因为接受TOF治疗的患者6个月生存率显著高于传统免疫抑制剂治疗的对照组(100%和78%)。有必要进行进一步的研究以确定TOF在aMDA5-DM相关RPILD初始治疗中的作用。当患者病情恶化、对治疗反应不足时，应采取一些抢救疗法，例如添加RTX，PE等。肺移植可作为IIM-ILD患者的最后治疗方法。对于抗MDA5抗体阳性的患者，即使是那些患有轻度间质性肺疾病的患者，也应从GC和二线免疫抑制剂(TAC，MMF)的治疗开始，并密切随访。当发现间质性肺疾病进展时，应立即开始三联治疗。

2.2 抗ARS抗体阳性的IIM-ILD

在35%～50%的DM/PM-ILD患者中可以检测到抗ARS抗体[27]。已鉴定出八种类型的特异性抗ARS抗体(Jo-1，PL-7，PL-12，EJ，OJ，KS，Zo和Ha)。在ASS中，与其他的ARS亚型相比，ILD在抗PL-7和抗PL-12阳性患者中更为普遍。此外，具有不同类型抗ARS抗体的患者具有独特的特征和预后。抗Jo-1抗体阳性已被证明具有良好的预后价值，而抗PL-12和抗PL-7的存在往往与严重的ILD相关。研究[28]表明，ASS-IIM相关ILD患者对GC治疗反应良好，并有相对良好的预后，90%实现了五年存活率。然而，GC单独处理有时会导致ILD复发。因此，通常在ASS-IIM相关ILD患者中进行GC加免疫抑制剂(TAC，CsA，MMF或AZA)的联合治疗，以实现长期的良好疾病控制。

2.3 其他

在没有任何类型的MSA的慢性ILD中，GC加免疫抑制剂或单独使用GC可能是初始治疗的候选药物。如果ILD稳定超过3个月没有任何进展，那么仔细的随访可能是管理的选择之一。

3 小 结

因为ILD是DM/PM-ILD死亡的主要原因，所以DM/PM患者的ILD管理需要仔细评估疾病的严重程度和预后因素，并对患者密切随访。最近的研究强调了MSA状态，尤其是抗MDA5抗体和抗ARS抗体对于评估临床表型和选择DM/PM-ILD初始治疗方案极其重要。目前IIM-ILD患者总体病死率仍然很高，迫切需要更加有效和高水平且经证实的治疗方案。