罗 琴,牛海文

（新疆医科大学附属肿瘤医院呼吸神经内科，乌鲁木齐830011）

长链非编码RNA（long non-coding RNA,lncRNA）是转录长度超过200 nt且缺乏蛋白质编码能力的RNA分子，因其异常表达与疾病的发生发展密切相关而成为当前的研究热点[1]。肺腺癌转移相关转录本1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT1），也被称为核富集丰富转录本2(NEAT2)，长度大约为8 7 00 bp，位于第13号染色体上[2]，MALAT1 3‘端的腺苷酸聚集区和尿嘧啶聚集片段形成保守的三股螺旋结构，能够降低3‘→5‘外切酶活性，使其更加稳定地进行翻译[3]。研究证实MALAT1能够参与调节肿瘤细胞增殖、凋亡、分化、迁移、上皮-间充质转化(EMT)等[4]，它还与肿瘤位置、肿瘤大小、分化程度和肿瘤分期等[5]密切相关，并且在肿瘤的早期诊断、治疗及预后评估等领域也存在着潜在的应用价值[6]。除肿瘤以外，MALAT1在一些非肿瘤性疾病中的作用也被揭示。例如，MALAT1在调节内皮细胞和血管生长的功能机制中起着至关重要的作用，在心血管系统中处于不可或缺的位置[7]。MALAT1还参与神经系统疾病与呼吸性疾病的发生、发展过程[8]。本研究将MALAT1与肺部疾病的相关性研究成果综述如下，旨在阐明MALAT1在肺部疾病中的具体作用及机制，以期为临床上呼吸方面疾病的治疗提供新的靶点及策略。

1 MALAT1对肺癌的影响及作用机制

MALAT1最早是在非小细胞肺癌中发现，不但有助于识别发生转移的高风险初期患者，而且是判断肿瘤预后的重要指标。Gutschner等人利用锌指核酸修饰的基因组工程在A549肺癌细胞中建立了一个有效的基因敲除系统，利用锌指核酸酶（ZFN）技术将人肺癌细胞中的MALAT1敲低1 000倍，结果细胞的迁移能力受损，提示MALAT1作为肺癌转移标记可能是治疗转移性肺癌的潜在策略，以研究MALAT1在调节癌症表型中的作用[9-10]。miRNA作为一类转录后调控的重要因子，其活性可被MALAT1通过海绵吸附的方式调控，从而抑制肺癌细胞的增殖并促进其凋亡，阻止肺癌的进一步恶化。最近研究发现，MALAT1通过靶向控制miR-206的表达，诱导PI3K/AKT信号通路的激活，使哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)、核糖体蛋白S6激酶1等相关蛋白的磷酸化水平显著增加，从而促进肺癌的增殖转移过程[11]。MALAT1还可以通过Wnt/β-catenin信号通路海绵miR-101，在顺铂耐药的癌细胞中上调转录因子性别决定区Y框蛋白9的表达，从而提高肺癌细胞对顺铂的化疗耐药敏感性[12]。MALAT1作为“分子海绵”竞争结合一些内源性的microRNA并调节下游基因的表达水平，也可以通过PI3K/AKT、Wnt/β-连环素等多种信号通路调控肺癌细胞的增殖、侵袭、转移以及凋亡等过程。这些研究结果表明MALAT1可能成为肺癌的治疗靶标。

2 MALAT1与肺血管疾病的的相关研究

2.1 MALAT1对肺栓塞的影响及作用机制近年来肺栓塞的诊断和治疗已经取得了重大进展，但仍面临肺栓塞相关风险评估和临床患者管理的巨大挑战[13]。李振国等[14]研究发现MALAT1表达水平在肺栓塞模型组大鼠中呈现高表达。最近的研究证实MALAT1在LPS诱导的炎症反应中的重要作用，表明MALAT1在炎症和天然免疫调节中发挥作用[15]，而炎症反应参与了肺栓塞大鼠模型的心脏损伤进程，炎症被认为是肺栓塞导致心脏损伤的重要机制，此研究结果揭示了MALAT1可能成为肺栓塞治疗的靶标[16]。

2.2 MALAT1对肺动脉高压的影响及作用机制肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一种罕见的进行性致命性血管疾病，其特征是各种原因所导致的肺动脉压力升高、血管重构，最终导致右室心力衰竭[17]。靶向药物的出行现使我国PAH患者5年生存率从20.8%升高到50%以上，仍难以阻止或逆 转PAH的 病 程 进 展[18]。Zhou等[19]研 究 表 明，MALAT1基因的rs619586A＞G单核苷酸多态性与肺动脉高压的风险降低有关，miR-214可直接针对rs619586G等 位 基 因 的MALAT1，抑 制MALAT1及XBP1的表达，MALAT1的rs619586A＞G单核苷酸多态性可以通过作为miR-214的ceRNA，使XBP1表达量升高，缩短S-M相变，抑制体外血管内皮细胞的增殖和迁移。证明MALAT1在肺动脉高压发病机制中起重要作用，可成为肺动脉高压易感性的潜在指标。

3 MALAT1与气流受限性肺疾病的相关研究

3.1 MALAT1对哮喘的影响及作用机制哮喘是一种涉及多种细胞和因素炎症性疾病[20]。根据全球哮喘倡议(GINA)，哮喘已影响到世界人口的5%～10%，通过炎症表型分类可以对患者进行个性化治疗，因此迫切需要识别哮喘类型的生物标记物[21]。Liang等[22]研究发现，与健康人比较，MALAT1在哮喘患者的外周血中高表达，MALAT1直接或间接作用于miR-155，使得miR-155表达水平下调，导致GATA结合蛋白3（GATA-3）表达量升高，T-bet表达下调，从而导致Th1/Th2比率降低，表明MALAT1表达量与Th1/Th2比率呈负相关。最终导致黏膜分泌过多和气道平滑肌收缩等促进哮喘的发生，这也明确了MALAT1是哮喘发病机制中的关键调节因子。Liao等人[23]利用Starbase数据库下载lncRNA-miRNA相互作用数据和mRNA-miRNA相互作用数据后发现MALAT1是被认为最关键的长链非编码RNA，因为它是更多的与哮喘相关的lncRNA，提示MALAT1在哮喘发病中起重要作用。MALAT1可能成为潜在的治疗靶点和预测预后的生物标志物。

3.2 MALAT1对慢性阻塞性肺疾病（COPD）的影响及作用机制慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种异质性疾病，其定义是气流持续受限且不完全可逆，肺功能进行性恶化和气道阻塞[24-25]，是全球第四大死亡原因，每年有300多万人死亡[26]，故寻找潜在的生物标志物对于早期、及时地识别COPD患者发生的风险和疾病管理是非常必要的。研究发现，MALAT1可促进促炎症的M1肺泡巨噬细胞的激活，抑制M2肺泡巨噬细胞的交替激活，这与肺部炎症和损伤有关[27]。Liu等[28]研究表明MALAT1通过与其靶标miR125b、miR-146a和miR-203的内在相关性，在COPD患者急性加重风险预测和管理中显示出临床意义。结果显示，MALAT1在稳定期COPD患者中，与GOLD分期和炎症细胞因子呈正相关，还可以与miR-125b、miR-146a和/和miR-203相互作用，促进炎症，加速COPD患者疾病的严重程度，其分子机制可能是MALAT1通过调节其下游通路MAPK/NF-κB来引起组织损伤和肺损伤，从而导致慢性阻塞性肺疾病的加重。另一研究发现，MALAT1高甲基化的COPD患者中MALAT1表达水平较低，双荧光素酶报告实验说明miR-146a靶向MALAT1，过表达MALAT1可显著增强MALAT1和COX2的mRNA和蛋白表达，而降低miR146a的表达，表明MALAT1高甲基化启动子与轻度COPD、肺功能改善以及COX2和PGE1表达增加相关[29]。这些研究表明MALAT1可作为预测COPD严重程度的新的生物标志物，有助于更精确和有效的疾病管理。

4 MALAT1与肺实质疾病的相关研究

4.1 MALAT1对矽肺的影响及作用机制矽肺属于一种慢性、进展性、难治性肺纤维化疾病，通常由职业性接触矽尘引起[30]。肺纤维化是一个间质成纤维细胞活化的过程，这些成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，参与纤维化过程的成纤维细胞群体被认为起源于上皮细胞通过EMT（上皮-间充质转化）过程的转变[31]。肺纤维化将导致肺实质结构破坏和功能丧失，目前无法完全治愈，且患者确诊后中位生存期仅为3～5年[32]。Yan等[33]研究发现，上调的MALAT1作为竞争内源性RNA（ceRNA）可直接与miR-503靶向结合，通过PI3K/Akt/mTOR/Snail信号通路导致miR-503的表达下降，加重了病变的严重程度和在体内的分布，进一步导致二氧化硅诱导的肺纤维化发生、发展。综上所述，MALAT1作为分子海绵竞争性降低miR-503的mRNA的表达，可以在一定程度上为肺纤维化的分子治疗靶点提供研究策略。

4.2 MALAT1对特发性肺纤维化（IPF）的影响及作用机制特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是病因不明的不可逆肺实质疾病中最常见的一种，其特征是肺结构大量重塑，继而肺功能进行性丧失。流行病学研究显示，IPF的发病率为2-30例/10万人·年，患病率为10～60例/10万人，相当于美国13万人、欧洲30万人、东亚64万人以及全世界约300万人的患病率[34-36]，因此寻找潜在的生物标志物和治疗靶标，对IPF的预防、早期诊断和干预具有重大的意义。王凡等[37]研究发现MALAT1是参与调控肺纤维化的关键基因。敲低MALAT1能通EMT过程抑制肌成纤维细胞的形成，使磷酸化的Rb基因以及Cyclin D1、CDK4表达下降，使得E2F1过表达，说明MALAT1能通过Cyclin D1-CDK4-Rb信号轴来正向调节E2F1表达来发挥EMT作用，并促进肺纤维化的发生发展。常青等[38]研究发现，TGF-β在诱导肺纤维化和肌成纤维细胞的分化中起着“总开关”的作用，而沉默MALAT1后，经TGF-β1诱导活化的人肺成纤维细胞中α-SMA及COL1的mRNA和蛋白表达水平下降，从而抑制人肺成纤维细胞的增殖活力，可能成为IPF治疗的新的作用靶点。

5 MALAT1与其他肺部疾病中的相关研究

5.1 MALAT1对支气管肺发育不良的影响及作用机制支气管肺发育不良（Bronchopulmonary dysplasia BPD）是早产儿常见的慢性肺部疾病[39]，迄今为止有关此病的分子机制报道甚少。早期研究认为MALAT1在支气管肺发育不良过程中起到保护作用，Zhang等[40]证实了这个观点，结果显示与对照组相比，BPD早产儿MALAT1表达显著增加，AIF表达显著降低。在A549高氧性肺损伤模型中，与空气组相比，高氧组MALAT1的表达明显降低，Keap1和Nrf2的表达明显增加，可起到抗炎和抗氧化的作用。提示MALAT1可通过减少细胞凋亡和抗氧化作用发挥对BPD的保护作用，为临床防治BPD提供了新途径。然而新的研究发现，MALAT1过表达可以降低miR-129-5p的表达，促进细胞活力，阻断支气管肺发育不良的发展。尽管MALAT1的上调和miR-129-5p的抑制减少了肺上皮细胞的凋亡，但其持续的失调可能加剧了炎症反应，通过上调HMGB1参与了BPD的病理生理过程[41]。其具体作用机制还需进一步研究揭示。

5.2 MALAT1对急性呼吸窘迫综合征的影响及作用机制急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome ARDS）是一种严重的急性肺损伤，伴随着炎症反应诱导的细胞凋亡、自噬和纤维化。研究发现[42]，ARDS患者MALAT1表达上调，miR-181a-5p表达下调。MALAT1与miR-181a-5p相互作用，MALAT1基因敲除后miR-181a-5p的表达增加，细胞凋亡减少，炎症因子减少，敲除MALAT1和miR-181a-5p均可改善ARDS大鼠的预后。此研究表明可以利用MALAT1的拮抗作用在ARDS患者中进行的实时临床干预。Yao等[43]研究发现沉默MALAT1或者过表达miR-150-5p则会抑制人肺血管内皮细胞凋亡，减少炎性因子的产生，从而缓解肺损伤。这为急性呼吸窘迫综合征的治疗提供了新的靶标。

6 展望

综上所述，lncRNA MALAT1在呼吸性疾病中表达量异常，其发病机制具有重要的调控作用。但MALAT1在肺栓塞中的分子作用机制还不清楚，存在一定的局限性，需要在临床肺栓塞患者及肺栓塞动物模型中进行多个实验来探索和验证其功能。基于本研究对于MALAT1的应用也是多样的，MALAT1在肺部疾病发生发展中的作用机制，这些机制的阐明对其他疾病的发病机制研究有一定的参考价值，也为其治疗提供了理论依据。同时MALAT1作为诊断及预测疾病预后的生物标志物具有显著的特异性，基于MALAT1在肿瘤诊断和治疗的研究过程中，对其作为治疗靶点的药物应用研究也是一个很好的的临床应用研究方向。