杨波

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)是中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病,通常表现为视神经炎或横贯性脊髓炎［1］。以往曾有一些学者认为NMO 可能是多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)的一个特殊亚型。但有学者对MS 与NMO 患儿的头部影像学、脑脊液检测等进行比较后得出结论,MS、NMO 可能是不同的疾病,MS 以细胞免疫为主,而NMO 以体液免疫为主。随着对NMO 研究的深入,特别是NMO IgG(an NMOspecific autoantibody directed against aquaporin-4,AQP4)的发现,NMO 不再单纯局限于视神经炎和(或)脊髓炎,其临床特征更为广泛,包括一些非视神经和脊髓表现［2,3］。基于相关研究,2008 年有学者把上述疾病统一命名为视神经脊髓炎谱系疾病(Neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD)。MS 与NMOSD 有相似的临床表现,对于那些不是特别典型的患儿往往很难鉴别［4］。众所周知,NMO 是一种严重的脱髓鞘疾病,主要影响视神经和脊髓。2004 年,发现了疾病特异性血清自身抗体NMO-IgG。随后,NMO-IgG 靶抗原被鉴定为aquaporin-4(AQP4),这是一种主要表达于中枢神经系统的水通道蛋白［2］。自AQP4 抗体发现以来,NMO系列相关疾病的范围一直在扩大。成年NMO 患者的脑病变位于脑室周区脑白质、脑干和下丘脑,这是脑内AQP4 的高表达区域。与髓质后区病变相关的顽固性呃逆是不典型NMO 的特有症状。这些症状和MRI上的脑病变有时会使NMO 和MS 难以区分。然而,区分NMO 和MS 是很重要的,因为MS 标准的治疗方法,如免疫调节疗法,对NMO 患儿无效。因此,AQP4 抗体血清学阳性至关重要。一些儿童NMO 病例已报道过诊断NMO 时AQP4 抗体的重要性,然而AQP4 抗体-血清学阳性而无视神经或脊髓病变的病例缺比较。有国外学者研究表明［5］,数例AQP4 抗体血清阳性的儿童患儿中,除1 例外,其余患儿至少有一方面关于视神经炎或横断脊髓炎的症状发作。因此,作者描述了1 例AQP4 抗体血清阳性的患儿,其有比较特征性的脑损伤,但缺乏视神经炎和脊髓炎的症状。

1 临床资料

患儿女性,12 岁,出生时至今发育正常,突然出现了恶心和呕吐等症状,无发烧,恶心的症状持续2 周后出现顽固性呃逆。此外,由于患儿严重眩晕,导致无法行走。在发生恶心后的半个月后,因为顽固性呃逆、恶心和眩晕来本院就诊。神经系统检查显示：动性眼球震颤、构音障碍、吞咽困难、单侧软腭麻痹、鼻音、单侧舌下神经麻痹。患儿神志清醒,自述视觉障碍；无虚弱、感觉障碍、括约肌功能障碍、排尿困难等临床症状。查体,瞳孔大小4.0 mm,双眼对光线反射灵敏。眼科检查未发现视神经受累,眼底镜检查显示左侧(图1B)、右侧(图1C)视盘未见水肿。脑脊液分析显示单个核细胞计数为1 个/mm3以及正常范围的蛋白质和葡萄糖水平。髓鞘碱性蛋白略有升高,为191 pg/ml(正常<102 pg/ml),未检测到寡克隆免疫球蛋白G(IgG)条带。血常规检查均正常。抗核抗体效价1︰80,抗双链DNA水平<10 IU/ml。随后患儿检查脑MRI 后显示：视神经(图1A)、颈(图1E)、胸(图1D)、腰椎(图1E)脊髓病变T2 加权像未见明显病变。入院时,根据临床症状和MRI 表现(图2)考虑诊断为非典型急性播散性脑脊髓炎(ADEM)可能。

图1 患儿视神经和脊髓MRI 表现和眼底镜检查结果

图2 脑MRI 表现

随后给予2 个疗程的大剂量甲基泼尼松龙静脉注射［1 个疗程：30 mg/(kg·d),共3 d］,随后静脉注射免疫球蛋白。在此治疗下,再次采集了患儿的血清样本。间接免疫荧光法检测AQP4 抗体阳性。随后被归类为AQP4 血清阳性,尽管不符合修订后的NMO 标准。但是类固醇治疗后1 个月,患儿完全康复。根据AQP4血清阳性结果,继续小剂量口服泼尼松龙,以防止进一步复发。治疗6 个月后,患儿脑损伤症状消失。出院后1 年内无复发。

2 讨论

NMO 是一种具有严重致残性的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病,常根据临床症状和体征、临床严重程度、病变分布、神经影像学特征和脑脊液特征进行分类。在这个广泛的范围内有各种各样的条件。在某些情况下,在中枢神经系统的传播仅限于视神经和脊髓。NMO 和NMO 谱系障碍好发于视神经和脊髓,临床表现为MRI 影像改变。脑脊液检测和神经病理学特征表明,NMO 可以被认为是一个独特的疾病,而不是作为一个变种的多发性硬化症。准确和早期诊断对于启动免疫抑制和(或)免疫调节治疗以防止发作和致残的进展至关重要［6-10］。

临床工作中,AQP4 抗体检测在NMO 患儿中具有重要的临床和免疫学意义,尽管有很多这样的患儿血清中没有AQP4 抗体阳性。但是熟知AQP4 抗体检测的重要性至关重要。AQP4 抗体被认为通过以下途径参与病理过程［11-14］：①参与血脑屏障的破坏；②启动炎症免疫反应,激活补体和细胞因子,导致血管周围的炎症细胞浸润；③介导星形胶质细胞损伤及脱髓鞘作用。新近研究发现,AQP4 形成OAP 结构是NMO-1gG 起作用的先决条件,在NMO 的发病机制中起关键作用。AQP4 在CNS 中的分布：间接免疫荧光检测显示,AQP4 主要位于脑内广泛分布的血脑屏障的星形胶质细胞足突,以及小脑、中脑和脊髓的白质和皮质血管周围问隙、微血管、软脑膜和软脑膜下。在脑内主要分布于第三、四脑室周围及导水管、延髓中央管周围等室管膜区域。脊髓中主要分布于脊髓中央管周围［15-17］Lennon 等［4］。2004 年,在一小部分NMO 患儿血清中发现了结合于微脉管系统周围星形细胞足突、Virchow-Robin 间隙、软脑膜上的异常血清NMO-IG 抗体,后被证实是以AQP4 为靶抗原的NMO 特异性抗体10,自此揭示了NMO 是以体液免疫介导为主的自身免疫性疾病,是一种不同于MS的自身免疫性水通道病,2007 年Wingerchuk 等［1］将AQP4 抗体列入NMO 诊断支持条件之一,为早期区分NMO、MS 指明了方向,有助于降低早期NMO 患儿的误诊率。随着各实验室对AQP4 抗体检测的增多,不断发现一些累似的临床变异型疾病也可出现AQP4 抗体阳性,如长节段横贯性脊髓炎,复发性脊髓炎,复发性孤立性视神经炎和(或)双侧视神经炎伴症状性颅内病灶的视神经脊髓炎综合征,视神经脊髓炎伴自身免疫性疾病、视神经-脊髓型多发性硬(OSMS),2007 年上述疾病被纳入视神经脊髓炎的疾病谱［18-20］。

AQP4 是众多水通道蛋白家族中的一员,AQP4 特异性抗原可与患儿血清中AQP4 抗体结合,引起AQP4内化激活补体,主要对星形胶质细胞产生损伤,募集炎症细胞,依次为粒细胞、巨噬细胞,破坏血脑屏障,引起毒性氨基酸蓄积,造成少突胶质细胞损伤,即通过补体依赖的星形胶质细胞毒性反应(CDC)、抗体依赖的细胞毒性反应(ADCC)、兴奋性氨基酸毒性等机制直接引起AS 损伤,间接引起少突胶质细胞损伤,造成中枢神经髓鞘脱失［21-25］,由此可见AQP4 抗体具有致病性,预示可能与疾病活动相关。AQP4 分子在中枢神经系统星形细胞内足的质膜上表达。因此,无论是小儿还是成人NMO,病变不仅位于视神经和脊髓,也位于大脑。

据相关报道,AQP4 抗体血清阳性、视神经或脊髓无病变的患儿的第一症状为呕吐,如本研究的病例。绝大多数伴有脑异常的NMO 患儿存在涉及脑白质的非特异性改变。NMO 患儿的其他脑损伤见于脑干、下丘脑、脑室周区、髓底第四脑室及脑后区。这些病变被认为与AQP4 抗体密切相关［26-28］。在NMO 患儿中识别这些症状对与其他脱髓鞘疾病的鉴别具有重要意义。本研究的患儿虽然有眼球震颤,但没有与脊髓残疾相关的症状,也没有视力障碍。因此,作者认为患儿在临床上或放射学上没有涉及视神经或脊髓的病变。这样的脑损伤可能会使临床诊断变得困难。因此,检测AQP4抗体有助于区分疾病［29,30］。本研究的患儿正在接受强的松龙作为长期免疫抑制治疗。有报道显示,复发期患儿的AQP4 抗体总体高于缓解期患儿,证明抗体水平的升高与临床发作之间存在相关性。60%的NMO 患儿1 年内复发,90%的患儿3 年内复发,因此需要临床进一步的长期随访。