王闰民，南 茜，毕 海，张雪竹

(1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300380；2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300380)

轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)是介于正常老化与痴呆之间的一种过渡状态，患者表现为记忆或认知受损，但日常生活能力不受影响。据统计，中国60岁及以上人群MCI患病率为15.5%[1]。血管性轻度认知障碍(vascular mild cognitive impairment，VaMCI)属于MCI，是由血管性因素所致或与之相关的轻度认知损伤综合征，主要体现在执行功能、处理速度、语言和记忆等认知领域的损害。随着全球步入老龄化社会和疾病危险因素的改变，老年人脑血管疾病的发病率超过75%[2]，而VaMCI高达30%[3]。目前尚无有效药物可用于治疗VaMCI。在中国，针刺已用于临床治疗认知相关疾病。研究[4-5]显示，针刺有助于改善阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、血管性痴呆(vascular dementia，VD)等患者的认知功能，对VaMCI的针刺研究也取得了初步进展。

磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是常用的神经成像技术之一。传统的MRI仍然是评估及诊断VaMCI的重要手段，但其存在局限性，很难独立确定血管病变与认知障碍之间的因果关系[6]。静息态功能核磁共振(resting-state functional MRI，rs-fMRI)主要指血氧水平依赖性(blood oxygenation level dependent，BOLD)的fMRI，其通过检测脑部BOLD信号的自发活动来间接反映神经细胞活动，可以准确定位大脑功能受损区，反映病灶早期的病理变化，观察患者脑区失联络的情况[7]。rs-fMRI是近年来脑科学研究的热点之一，在大脑和认知障碍的研究中被广泛应用。

现基于既往文献对rs-fMRI在针刺治疗VaMCI中的应用进行阐述，为揭示针刺治疗VaMCI的神经病理机制提供参考。

1 静息态脑功能磁共振技术的研究现状

1.1 rs-fMRI技术的特点和针刺研究优势 rs-fMRI是一种用于静息态脑网络研究的功能磁共振技术。受试者处于清醒且不进行任何特定任务的状态下，通过检测大脑神经细胞的血流动力学变化以获得脑活动功能图[8]。rs-fMRI技术具有无创、重复性好、空间分辨率高、资料信息稳定可靠等优点，可以更好地了解脑的内在结构和所支持的信息交流水平。rs-fMRI实现了脑功能变化的可视化，在研究脑区间的信息传递、脑功能的相互联系和神经精神疾病的产生机制等方面更具优势[9]。其也被广泛应用于针刺脑功能成像的研究，可观察针刺引起的脑区血流量变化和神经细胞活动，为探索针刺效应的中枢机制提供重要的技术支持，是针刺“现代影像化望诊”的重要研究方法。同时，与结构神经成像及神经心理学量表相比，rs-fMRI能及时发现大脑的轻微功能变化，弥补量表测评主观性较强的弊端，有利于认知障碍等疾病的早期筛查和诊断[10]。

1.2 rs-fMRI技术常用的分析方法 目前rs-fMRI存在多种分析方法，旨在检测不同脑区之间的特点，提供全面且可靠的影像学证据。rs-fMRI的分析方法主要分为功能分化和功能整合两个方面。功能分化主要研究单个rs-fMRI信号的特点，功能整合则研究不同脑区信号之间序列的相似性[9]。常见的功能分化分析方法有低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)和局部一致性(regional homogeneity，ReHo)。ALFF被认为是研究针刺脑功能成像的常用方法之一[11],指范围在0.01～0.1 Hz之间低频信号的总功率。而BOLD信号主要表现为低频信号，故可通过功率大小估算神经细胞成分[12]。ReHo反映一个体素与局部相邻体素间时间序列的相关性，间接反映局部脑区神经细胞活动的同步性，能较好地定位差异性脑区[13]。功能连接是常用的功能整合分析方法，能反映空间上非相邻脑区之间功能活动的时间相关性或统计依赖性[11]。通过基于种子点的相关性分析、独立成分分析等方法，功能连接能描述各脑区空间分布和连接强度之间的关系。

1.3 rs-fMRI技术在VaMCI中的研究进展 VaMCI可表现出VD的早期症状，是痴呆的前驱期，必须引起足够的重视[14]。rs-fMRI已逐渐应用于认知领域，能够识别VaMCI患者早期的脑功能改变。Li等[15]研究显示，与健康人相比，VaMCI患者左颞中回的功能连接显著降低。以左颞中回为种子，发现其与部分额叶之间的功能连接显著降低，且与左额下回的功能连接值与情景记忆功能变化呈正相关，与生活能力呈负相关，说明VaMCI的临床表现与大脑功能网络紊乱、颞中回的功能连接显著降低有关；额叶与颞中回之间的功能连接受损，可能与执行功能障碍有关。Zhang等[16]荟萃分析结果显示，VaMCI患者双侧扣带回和左楔前叶的ALFF降低，这可能是导致VaMCI患者加工速度和执行能力降低的原因之一。Zuo等[17]探究全脑ReHo和基于种子的内嗅皮质功能连接(entorhinal cortex functional connectivity，EC-FC)差异，发现VaMCI患者左小脑和右豆状核的ReHo显著低于对照组，右额下回、右额中回和右后中央/顶上小叶的EC-FC显著降低，提示左小脑、豆状核和右后中央/顶上小叶在认知功能中起着重要作用，是疾病早期认知损害的病理学表现。研究已表明，VaMCI患者脑功能改变的区域主要位于颞叶、额叶、楔前叶和扣带回等，这与大脑的默认模式网络(default mode network，DMN)区域高度重合。静息态网络中DMN包括后叩带皮层、楔前叶、前额叶内侧皮质、顶下小叶和颞叶外侧皮质等一系列脑区，参与自我参照和记忆处理过程，易受神经退变的影响[18]。DMN的破坏可能与VaMCI的病理机制有关，rs-fMRI对脑功能网络的研究或许有助于阐释VaMCI的发病机制。

2 VaMCI的针刺研究现状

2.1 VaMCI的中医学认识 中医学没有VaMCI病名的相关记载。根据临床表现可将其归属于“健忘”“呆证”“脑髓消”等神志病范畴。VaMCI病位在脑，多数医家认为其发病与心、脑、肾等脏腑功能减退密切相关。心主神明，主血脉，气血不足则无力行血，瘀血内阻，神不守舍；肾主骨生髓，上通于脑，脑为髓海，为元神之府，肾精亏虚则髓海不足，脑神失养。《医林改错·脑髓说》：“小儿无记性者，脑髓未满；高年无记性者，脑髓渐空。”此病多属本虚标实，肾虚贯穿始终，夹杂血瘀、痰浊、郁热等。故VaMCI可表现出迷惑善忘、反应迟钝、懈怠安卧等轻证，甚则出现打人毁物、无欲无语、神呆遗尿等。

《扁鹊神应针灸玉龙经》：“神门去心性之痴呆。”《类经图翼》：“内关主治中风失志……心性呆痴，心惊发狂，悲泣不已，不识亲疏，健忘错乱，言语不记。”古人针刺呆病常选心经、心包经单穴或复穴，取内关、神门、少冲和通里等[19]。王永炎将VaMCI归为“呆病”轻证，认为虚、瘀、浊、毒相互交结，形成以“脑络阻滞、神机失统”为病机的恶性循环[20]。因督脉上行至巅顶，属脑，络肾，为阳脉之海，总督诸阳，故针刺常取督脉以升举清阳、健脑益智、益髓开窍[21]。同时，针刺虽多由心、脑、肾论治，以治神、调神为主，但仍需辨证论治，如痰声偏重、周身困乏、神志昏蒙等配伍丰隆、足三里；急躁易怒、胸胁满闷、面红口苦配伍合谷、太冲等，随证加减。

2.2 针刺在治疗VaMCI中的研究进展 针刺作为中医学的重要组成部分，个体化治疗是针刺治疗的主要临床范式。目前，已有诸多国内外研究证实针刺能显著改善VaMCI患者的认知能力和日常生活能力[22]。

王振垚等[23]采用益肾化浊针法治疗VaMCI，结果发现针刺能够改善患者的认知功能尤其是记忆能力，同时可提高患者日常生活能力。任志欣等[24]采用醒脑静注射液联合针刺治疗VaMCI患者，并与单纯针刺进行对比，结果表明针药结合对患者认知功能的改善效果明显优于单纯用药。同样，Wang等[25]将VaMCI患者随机分为单针刺组、尼莫地平单药组和针药结合组，结果显示随访时针药结合组的认知评分优于尼莫地平单药组和单针刺组，这表明尼莫地平和针刺联用可能产生额外的神经恢复作用。VaMCI的共病不容忽视，如睡眠障碍常在早期伴随出现，并可加重此类患者的认知损伤。在针刺主方基础上加以辨病辨证配穴，以实现对VaMCI及其共病的个体化针刺治疗。王晓宇等[26]将VaMCI伴睡眠障碍的老年患者随机分为西药组(口服多奈哌齐和奥拉西坦)、治疗1组(西药组用药联合艾司唑仑)和治疗2组(西药组用药联合针灸辨病辨证配穴)，治疗后发现治疗2组患者的认知和睡眠障碍都有更高程度的改善。有研究发现，电针的治疗效果持续时间更长，如Huang等[27]采用电针治疗VaMCI患者，结果显示8周内电针疗法能够更有效地改善患者的认知功能，疗效甚至可以持续到干预开始后的16周。

综上所述，针刺可能成为VaMCI的补充和替代疗法，以改善患者的认知功能、日常生活能力及某些并发症。其中，个体化治疗在针刺应用中必不可少，辨证选穴较固定针刺处方更具优势，且适当地使用电针或许能够更好地延长针刺疗效[27]。因患者认知功能存在自身恢复的可能，若为明确针刺疗效，空白对照和假针的设置确有必要。VD从发生病理变化到出现明显的临床症状之间可能存在10年或者更久的间隔，日后应考虑设计持续2～5年的研究以充分探索针刺治疗VaMCI的疗效及其预防痴呆的效果[22]。针药对照的临床试验因无法实现盲法而造成主观偏倚，导致针刺益处被高估，这也提示应尽快确立VaMCI的生物学标志物[25]。

2.3 针刺干预大脑认知领域的相关机制 现代医学研究[28]证明，针刺可以通过影响神经递质和血管活性物质的释放，减轻神经毒性损伤，抑制大脑炎症反应和氧化应激等环节改善患者的认知功能，研究者对针刺中枢机制的探索也在不断推进。

医学影像学的发展为研究针刺的中枢机制提供了良好的技术平台。功能影像学研究[29]表明，针刺的初级效应是由中枢神经系统介导的，能够引起脑功能网络的变化。研究[30]发现，针刺可以调节边缘-双侧皮质网络、皮质下和海马等脑区，大脑的后边缘系统和皮质下区域已被认为是针刺的作用中枢。赵倩煜等[31]通过总结针刺太溪穴的效应机制，发现在不同病理状态下针刺激活的脑区基本对应，说明针刺穴位能通过激活相应的特异性脑区达到治疗目的。针刺穴位、针刺深度、捻转手法的不同均会导致大脑功能连接产生不同程度的改变[32]。临床研究[33]发现，针刺穴位较针刺非经非穴处可以更大程度地增加DMN、后扣带回皮质等与疼痛、情感和记忆相关脑区的功能连接。

rs-fMRI技术能为针刺作用的相关脑区提供直接的影像学证据。王丰等[34]利用rs-fMRI检测针刺治疗MCI患者的大脑变化，发现针刺后海马旁回、岛叶、扣带回等认知相关脑区ALFF值增高，左额下回、左颞中回的ALFF值降低，推测这些脑区触发了代偿机制，而针刺使代偿脑区的ALFF值降低，说明这些变化可能与针刺治疗MCI的疗效有关。还有证据指出，针刺能够直接增加海马旁回与楔前叶、扣带回的双边联系，增强脑区间的功能连接以改善认知[35]。rs-fMRI结果也能为针刺的选穴和组方提供思路。Cao等[36]通过整合痴呆相关功能核磁共振的结果，发现前额叶皮质、颞中上回、颞极和枕下回等与痴呆的病理生理过程有关，确定了头皮针治疗痴呆的潜在位置并完善了针刺方案。针刺能够通过调节脑网络进而改善患者的认知功能。有学者研究[37]发现，针刺穴位能够对AD和MCI患者大脑产生比非经非穴处刺激更广泛的激活和失活，并且证明针刺可以通过调节与认知和运动功能相关的大脑网络治疗疾病。林瑞珠[38]采用电针刺激非VD认知障碍患者的神庭穴和百会穴，结果显示电针能显著增强患者DMN的功能连接，其中后扣带回与左额中回、右颞上回之间的功能连接与认知呈正相关，提示针刺改善认知的作用机制可能是通过增强大脑DMN功能连接实现的。Ji等[39]发现针刺还能影响除DMN外其他多个脑网络的活动，调节特定脑网络的神经可塑性以诱导治疗效果。功能影像学研究不仅能揭示脑的功能活动，还能为阐明针刺的作用机制提供新的途径，对建立疾病特异性生物标志物具有重要意义。

3 展望

VaMCI起病隐匿、进展缓慢，因而容易被忽视。其最终可导致痴呆，给患者家庭和社会带来巨大的负担，因此应予以足够重视、及早干预。

针刺作为一种经济、便捷的治疗方法，治疗认知障碍疾病已取得良好的临床疗效，但其治疗VaMCI的大脑机制尚不清楚。rs-fMRI作为一种敏感的功能影像学技术，近期已有研究[40]指出，rs-fMRI可作为AD和MCI的诊断工具，其在认知领域的研究潜力已被证明。rs-fMRI已用于VaMCI的研究，可及时从神经网络和脑区连接状态解释VaMCI患者大脑的功能变化。但目前关于VaMCI的功能影像学研究尚处于起步状态，对VaMCI功能磁共振成像的针刺治疗研究尚属空白。rs-fMRI有潜力作为一种合适的影像学工具，更客观地发现VaMCI患者脑功能网络的改变，有助于解释针刺治疗VaMCI的机制，阐明针刺的作用脑区。随着功能核磁技术操作的规范化和实验研究的进一步开展，针刺治疗VaMCI的大脑机制将得以揭示，从而更好地发挥针刺疗法的个体化治疗优势，使更多患者获益。