何云 李小红 张燕 肖庆 杨小玲 丁娟 陈国柱 周音频 吴凤

(1.重庆康华众联心血管病医院心内科，重庆 400025；2.重庆陆军军医大学新桥医院肿瘤科，重庆，400037；3.重庆医科大学第二附属医院心血管内科，重庆 400010；4.重庆涪陵中心医院心血管内科，重庆 408099；5.重庆市南川宏仁医院心血管内科，重庆 408499)

心力衰竭(Heart failure, HF)的预防和治疗是全球性难题，该病以高发病率、高病死率、高住院率和生活质量差为临床特点。血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(Angiotensin receptor blocker, ARB)、β-受体阻断剂和盐皮质激素可有效降低射血分数降低心力衰竭(Heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)心源性死亡和HF住院率[1-4]。ACEI/ARB、β-受体阻断剂、醛固酮受体拮抗剂被指南推荐为抗HF治疗的“金三角”[5]。然而，HF患者的预后极差，住院期间、1月、1年及5年病死率分别为4.1%、10.4%、22.0%和42.3%[6]。里程碑PARADIGM-HF研究显示沙库巴曲缬沙坦(Sacubitril/Valsartan，S/V)可有效降低慢性稳定性的门诊HFrEF患者的住院率和病死率[7]。PIONEER-HF研究进一步证实了急性失代偿心力衰竭(Acute decompensated heart failure, ADHF)住院HFrEF患者血流动力学“稳定”后，S/V治疗组的时间-平均N端脑肽前体(NT-proBNP)水平降低显著大于依那普利治疗组，为S/V改善ADHF患者预后奠定了基础[8]。国内外指南一致推荐了S/V应用于 HFrEF患者的治疗[9-10]。但临床实践中对ADHF患者启动S/V的安全性和有效性尚缺乏，本研究拟定采用前瞻性非随机对照试验方法，以临床实践中合并复杂的伴随疾病和用药背景的ADHF住院患者为研究对象，探索较ACEI/ARB，S/V治疗射血分数降低ADHF患者的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般临床资料 研究对象为ADHF的HFrEF住院患者，按照纳入排除标准连续纳入2018年5月～2019年10月4个研究中心心血管内科的病例，筛选期为入院后1～7 d，入院后24 h内完善左室射血分数(Left ventricular ejection fraction, LVEF)、NT-proBNP、电解质、肝肾功能等相关检查化验。研究中心包括重庆医科大学第二附属医院、重庆康华众联心血管病医院、重庆市涪陵中心医院和重庆市南川宏仁医院。研究方法采用非随机、多中心、前瞻性、倾向性匹配试验方案，对数据分析者和终点事件裁决者采用盲法。根据临床处方信息分为S/V组和ACEI/ARB组。此外，根据目前HF指南的推荐，患者将继续接受最佳的标准抗HF背景治疗(包括β-受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂和利尿剂等)。观察组使用S/V(北京诺华制药有限公司)，对照组ACEI/ARB药物为目前HF指南推荐的常规用药。为减少血管性水肿发生的风险，对正在使用ACEI的患者转换为S/V治疗，须在停止ACEI治疗至少36 h后启动S/V。

1.2 纳入、排除标准和定义 纳入标准：①住院期间临床诊断为ADHF。②年龄≥18岁，性别不限。③LVEF≤40.0%(如果在筛选时未进行评估，则在参考过去12个月内检测值≤40.0%)。④NT-proBNP≥1600 pg/mL，如NT-proBNP不符合此项标准，则需要满足主要诊断为ADHF，临床表现包括水钠潴留的体征和症状，并排除非心脏原因导致呼吸困难。⑤NYHA心功能为II-IV级。⑥患者均知情并签署知情同意书。排除标准：①对ACEI/ARB或脑啡肽酶抑制剂中的任何一种或化学分类相似的药物有过敏史，已知或怀疑有研究药物其它禁忌症。②症状性低血压。③严重肝肾功能衰竭。④血清钾>5.4 mmol/L。⑤急性心肌梗死、病毒性心肌炎急性期、肥厚梗阻性心肌病和未治疗的先天性心脏病。⑥计划3个月内行经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术、CRT、ICD或者其它非心脏大手术。⑦严重窦性心动过缓或房室传导阻滞未行永久性人工心脏起搏器植入。⑧二尖瓣、肺动脉瓣或主动脉瓣明显狭窄。⑨研究者认为不适合参与本研究的其它情况。相关定义：①肾功能损伤：随访时血清肌酐较基线至少升高0.5 mg/dL(≥ 44 μmol/L)或eGFR>25.0%。②心源性死亡：由恶性心律失常、心肌梗死、心源性休克、急性左心功能衰竭等心脏原因引起的死亡，无法记录到相关信息的突然死亡归类于为心源性死亡。本研究获重庆康华众联心血管医院伦理委员会批准(CQKHZL 2019014)。

1.3 随访方法 所有患者出院时进行出院前宣教，出院后由主管医生指导患者监测并记录心率、血压和按照要求规律服药。详细告知患者高钾血症、肝肾功能衰竭、血管神经性水肿、低血压等可能出现的临床表现。所有患者通过以下一种或者多种方式随访：再次住院、门诊就诊、电话联系或者微信平台。患者应在规定的日期或者尽可能接近的日期参加所有访视。患者可因任何原因随时自愿中止研究治疗，但研究治疗中止不等于退出研究，鼓励停用研究药物的患者参加方案规定的所有研究访视。鼓励患者到门诊访视并完成相关安全性指标检测，未能或者拒绝返回医院的尽量通过电话或者微信平台获得患者健康状况、用药信息、生命体征和可能出现的不良事件等。

2 结果

2.1 一般临床资料和随访结果 2018年5月～2019年10月，在4个研究中心的HF患者，758例LVEF≤40.0%的ADHF患者，NYHA心功能分级为 II、III或IV级。127例患者不符合入选标准，631例患者中314 接受了S/V治疗，317 例患者接受了ACEI/ARB治疗。采用倾向性评分匹配后两组均纳入251例患者资料进行数据统计分析。S/V组院内起始剂量为12.5～50 mg，每日2次；随访至出院90 d时，S/V组最终靶剂量为(79.9±22.11)mg，每日2次。随访至12个月时 S/V组和ACEI/ARB组失访分别14例(5.6%)和15例(6.0%)。两组患者采用倾向性匹配前后的年龄、性别、个人史、病史、临床诊断、HF特点和临床用药等情况见表1。

2.2 两组随访12个月S/V组和ACEI/ARB组的有效性终点比较 ①主要有效性终点：S/V治疗组和ACEI/ARB组心血管死亡和HF再住院发生率分别为23.5%和32.3%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，其中心血管死亡发生率分别为4.8%和10.4%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，HF再住院发生率分别为18.7%和21.9%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。②次要疗效终点：全因死亡和全因再次住院发生率分别为35.1%和38.2%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，其中全因死亡发生率分别为4.8%和11.6%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，全因再住院发生率分别为30.3%和26.7%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 两组随访12个月S/V组和ACEI/ARB组的安全性终点比较 S/V组和ACEI/ARB组随访1年内安全性终点事件相似，其中肾功能损伤发生率分别为13.2%和14.3%，高钾血症发生率分别为3.2%和2.8%，症状性低血压发生率分别为10.0%和7.6%，咳嗽发生率分别为6.4%和8.4%，两组比较差异均无统计学意义(均P>0.05)(表3)。两组患者均未发生血管神经性水肿。

3 讨论

TRANSITION系列研究纳入ADHF“稳定”后患者，S/V可显著降低NT-proBNP水平，显著改善NYHA心功能分级和临床状态[11]。PIONEER-HF亚组

表1 倾向性匹配前后基线资料比较

表2 S/V组和ACEI/ARB组随访12个月终点事件差异[n(×10-2)]

表3 S/V组和ACEI/ARB组安全性终点事件差异[n(×10-2)]

分析显示无论是新诊断HF还是慢性HF急性加重的住院患者，都应该早期以S/V为基础治疗，与其他标准抗HF药物一起构成HF治疗的基石方案[12]。随后的研究发现PIONEER-HF入选的和临床实践中的HF患者一般特征大致相同，表明PIONEER-HF研究的结果具有普遍性，在一定程度上说明临床实践中患者用药的安全性和有效性[13]。与既往研究不同的是，本研究以临床实践中的ADHF患者为研究对象，此类患者合并更复杂的伴随疾病和药物治疗背景，且以反映主要预后指标的心源性死亡和HF再住院为终点事件，评估了S/V较ACEI/ARB的优越性，进一步对ADHF患者尽早启动S/V的有效性和安全性提供了一定的证据。本研究结果显示，在射血分数降低的ADHF住院患者中，与ACEI/ARB治疗相比，S/V治疗降低了射血分数降低的ADHF患者心源性死亡和HF住院复合终点事件，并且其安全性相当。住院期间开始安全启动S/V，利用这一关键时间点来优化患者的HF治疗，对提高药物的处方率和药物的滴定也有重要的临床意义。研究显示低剂量S/V较ACEI/ARB仍具有利作用，低剂量的治疗与预后的影响和目前研究结果也具有相似性[14-15]。RAAS系统阻断剂与改善心肌重构的作用有明显的剂量相关性，更高靶剂量的S/V治疗更能减少患者的住院率，目前的指南均推荐滴定S/V到最大耐受剂量[9,16-17]。但临床实践中的HF患者往往合并更复杂和严重的临床状态，本研究人群中NYHA心功能分级为III或IV级近90.0%，并且10.8%的患者收缩压<100 mmHg，患者的心功能状态和血压情况明显低于目前研究[7-8,11]，这可能是导致临床上使用低剂量的主要原因，后期需要更多研究来证实不同剂量水平的S/V对ADHF患者安全性和有效性的影响。

在临床实践研究中，PARASAIL研究纳入了32个研究中心的302例HFrEF患者，研究显示S/V可改善HF患者的生活质量和提高自我评价[18]。法国真实世界研究显示初始予以S/V治疗30 d后患者NYHA心功能分级明显改善，活动耐受力明显提高，6 min步行距离明显增加[19]。德国回顾性分析显示使用S/V之前多数患者 NYHA心功能分级有恶化趋势，持续S/V治疗3个月和9个月均逆转NYHA心功能分级，提示S/V可持续改善患者的NYHA心功能分级[20]。CHAMP-HF研究显示S/V治疗32 d就能改善患者的堪萨斯城HF调查表评分，提示S/V对显著改善患者的症状和生活质量的有益作用[21]。来至台北的回顾性分析发现S/V可以降低12个月内全因死亡、心血管死亡、HF再入院率和提高LVEF[22]。本研究及其它真实世界研究结果显示S/V改善生活质量和预后具有一致性，并且该研究结果进一步显示了较单独使用ACEI/ARB相比，S/V进一步降低ADHF患者的心源性死亡和HF住院主要终点事件，对指导实践中临床用药具有重要的参考价值。尽管本研究证据级别不如临床随机对照试验，但真实世界研究具有良好的临床推广性。

4 结论

在临床实践中，与ACEI/ARB相比，S/V治疗可降低射血分数降低的ADHF患者1年心源性死亡和心衰住院复合终点，并且其安全性相当。